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成果名称：Phase 3 study of SHR-1701 versus placebo in combination with chemo as first-line (1L) therapy for HER2-negative gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (G/GEJA)[SHR-1701+化疗vs安慰剂+化疗一线治疗HER2阴性胃/胃食管交界处腺癌（G/GEJA）的Ⅲ期研究]
发表形式：2024ASCO GI口头报告、2024ESMO年会口头报告
报告专家：彭智
主要作者单位：北京大学肿瘤医院
SHR-1701是一种双特异性融合蛋白，由靶向程序性死亡配体-1（PD-L1）的IgG4型单克隆抗体与转化生长因子-βⅡ型受体（TGF-βRII）胞外结构域通过基因工程重组而成。本研究旨在评估在既往未接受系统治疗的不可切除局部晚期或转移性人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）胃癌或胃食管结合部腺癌（G/GEJ癌）患者中，于标准化疗方案（CAPOX方案）中联合应用SHR-1701的临床疗效及安全性。
本研究采用两阶段Ⅲ期临床试验设计。在剂量探索阶段（第一部分），通过SHR-1701与CAPOX联合给药的药代动力学和安全性分析，确定30 mg/kg为推荐给药剂量。在后续的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验阶段（第二部分），符合入组标准的患者按1:1比例随机分为试验组（SHR-1701 30 mg/kg，静脉输注，每3周一次）或对照组（安慰剂），两组均联合CAPOX方案化疗。分层因素包括PD-L1联合阳性评分（CPS；≥5对<5）、美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS；0对1）及腹膜转移状态（是对否）。主要疗效终点为总生存期（OS），分别在PD-L1 CPS≥5的亚组人群和全分析集（FAS）中进行评估。
自2022年3月11日至2024年1月13日，共731例患者完成随机分组（SHR-1701+化疗组365例，安慰剂+化疗组366例）。截至2024年5月20日，中位随访时间为8.5个月（四分位间距：5.6~13.2个月）。在PD-L1 CPS≥5的亚组中，SHR-1701联合化疗组的中位OS显著优于安慰剂对照组（16.8个月对10.4个月；风险比[HR] 0.53，95%置信区间[CI] 0.40~0.68；P<0.0001）。在全分析集人群中，SHR-1701组同样显示出OS获益（15.8个月对11.2个月；HR 0.66，95% CI 0.53~0.81；P<0.0001）。此外，SHR-1701组在无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）及缓解持续时间（DoR）等次要终点上亦表现出显著优势（详见附表）。安全性分析显示，两组3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率相近（62.6%对59.0%），其中血小板减少症（19.0%对28.1%）、中性粒细胞减少症（12.1%对16.4%）及贫血（19.8%对12.6%）为最常见事件。
本研究证实，在HER2阴性G/GEJ癌患者中，无论PD-L1 CPS表达水平高低，一线SHR-1701联合CAPOX化疗方案较单纯化疗均具有显著统计学差异和临床意义的OS获益，且安全性可控。该联合方案为该类患者提供了新的治疗选择，值得在临床推广中进一步验证其应用价值。
今日肿瘤编译整理自ESMO官网，非本研究最新数据
北京大学肿瘤医院彭智教授：该研究于2021年正式启动。在胃癌治疗领域，众所周知，免疫联合化疗的研究先行者为2019年发布的KEYNOTE-062研究。该研究旨在探究帕博利珠单抗与化疗联合应用的疗效，遗憾的是，研究并未达成其预设的主要统计学假设。随后，在2020年的ESMO年会上，CheckMate-649研究的结果公布，显示化疗联合纳武利尤单抗的治疗方案实现了其主要统计学假设，揭示了该方案相较于单纯化疗在疗效上的显著优势。但是，该治疗方案在延长患者生存期方面的效果仍较为有限。
根据现行的治疗指南推荐，免疫联合化疗对于CPS评分较高的人群确实提供了明确的益处。然而，对于CPS评分较低的人群，其治疗收益并不突出。
而对于双特异性抗体，例如针对PD-L1与TGF-β的双特异性抗体，其中TGF-β的机制在于调节肿瘤免疫微环境，我们希望探讨PD-L1与TGF-β这类双特异性抗体是否能够进一步提升治疗效果。在设计的初始阶段，我国尚未批准化疗联合PD-1单抗的适应证。在我们的初步研究中，包括对SHR-1701（PD-L1和TGF-β双特异性抗体）的研究，我们发现其潜在优于单独使用PD-L1单抗。同时，国际上的研究，如默克公司在胰腺癌及其他肿瘤类型中的初步探索，也展现了积极的协同治疗效应。
基于这些初步研究成果，我们决定开展一项Ⅲ期临床试验，目的是比较化疗联合SHR-1701与当时标准一线化疗在疗效上的差异。
本次ESMO年会中，我们公布了研究成果，观察到化疗结合SHR-1701的治疗方案相较于单独化疗，在提升患者生存率方面表现出了显著的优越性。具体而言，风险比（HR）约为0.6，明显优于我们之前采用的单纯化疗策略。
这项研究成果有潜力对现行的临床治疗模式产生影响，即在接受标准化疗的同时，加入SHR-1701可能会成为晚期一线治疗的新标准。但是，这种治疗模式的转变也伴随着一些新的挑战。
以往，一线治疗的标准疗法是单独使用化疗，但随着多项临床研究表明化疗联合PD-1或PD-L1单抗的有效性，治疗策略逐渐发生了改变。未来的研究工作将致力于区分双特异性抗体与单一PD-L1单抗在疗效上的差异，并确定哪些患者群体能从这类新型治疗中获益。每一项研究都有其局限性，仅能解答部分问题。因此，我们还需要进行更多研究，包括探索生物标志物和患者人群的选择等。
在此次ESMO年会上，由于时间限制，我们没有汇报展示所有研究发现，例如SHR-1701在减轻骨髓抑制方面的潜在保护作用。总结而言，我们的研究不仅为改善患者生存质量提供了新的途径，同时也为后续的研究方向提供了宝贵的线索。
北京大学肿瘤医院
博士 博士生导师
消化肿瘤内科 主任医师，副教授
中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会委员
中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员
中国抗癌协会肿瘤与微生态专委会委员
CSCO肿瘤营养专业委员会委员
中国免疫学会临床免疫分会委员
北京癌症防治学会消化道精准治疗专委会副主任委员
北京癌症防治学会胃癌防治专委会秘书长
《中华医学杂志》《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
中组部万人计划青年拔尖人才，获得中国抗癌协会青年科学家奖、中华医学会一等奖、华夏医学科技奖一等奖、中国抗癌协会一等奖等
每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！
中国医学论坛报 桂晶晶整理
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