1月20日-21日，2018感染病与肝病卓越研究年度论坛（LIFILD）在上海隆重举行。复旦大学上海医学院闻玉梅院士及复旦大学附属华山医院翁心华教授致开幕辞。闻玉梅院士、北京大学医学部庄辉院士、中国科学院赵国屏院士、复旦大学上海医学院袁正宏教授和中国医学科学院病原生物学研究所金奇教授参会做重点发言，支持和倡导国内原创性的临床研究工作。

本次论坛是在国内感染与肝病专家的倡议下，由复旦大学附属华山医院张文宏教授和上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授邀请国内近两年在国际顶级期刊上发表重要科学论文的团队所进行的一次高水平期刊研讨会（Journal Club）。论坛本着“不忘初心，无问西东”的宗旨，汇聚了国内众多知名的临床感染与肝病专家，共话前沿学术进展及中国原创研究卓越远景。

大会主席：张文宏教授（左）和马雄教授（右）

感染病与肝病临床相关研究的机会与挑战

闻玉梅院士在会议中指出了当今感染病学新特点与挑战包括：① 传染病全球化发展趋势越来越明显，急性突发传染病及地区性传染病的播散不可忽视；② 慢性持续性感染及感染难以治愈的疑难杂症增多，消耗大量资源，影响国计民生；③ 免疫低下感染者，随着肿瘤、器官移植、自身免疫病、老年患者的增多，而成为新的感染患者人群；④ 耐药感染者增多，治疗措施贫乏，须及时监测，并寻找新的治疗手段或药物；⑤ 出现了感染病诊治中个体化与群体并存的特征。

相关应对措施应该关注：要将持续性感染列入慢性病，重视持续性感染的发展与引发慢性炎症、纤维化病变、肿瘤、自身免疫病等联系；基础与临床研究应聚焦于创新性治疗技术，强调治愈与避免发展出现后遗症；发展机体原有优势，开展免疫治疗；需要建立快速、简便的耐药菌检测技术，可考虑研发并应用抗菌抗体、非抗生素类的抗微生物药物等。

庄辉院士指出，抗病毒治疗和机体免疫功能恢复可清除整合的乙肝病毒（HBV）DNA；各国新版慢性乙肝诊治指南建议将乙肝表面抗原（HBsAg）消失或血清学转换作为慢性乙肝理想的治疗终点，指引了下阶段新药研究的方向。

此外，赵国屏院士、袁正宏教授、金奇教授分别发表了题为从“组学”天书到“医学”地气——感染性疾病与微生物基础研究、我们离慢乙肝治愈有多远、动物病毒与人类新发传染病的精彩报告。

肝病研究年度撷粹

• 病毒性肝炎

长期有效的抗病毒治疗可逆转乙肝肝纤维化和早期肝硬化。肝穿刺活检被认为是评估纤维化逆转的“金标准”，但既往的肝纤维化病理半定量评分系统主要用于评估纤维化程度，而非纤维化的动态变化。首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授和尤红教授团队，通过对肝组织中不同类型纤维间隔所占比例进行分析，提出了评估肝纤维化/肝硬化逆转的病理新分类，即进展为主型、逆转为主型和不确定型（P-I-R）分类。该研究提出的纤维化评价新标准中，加入了P-I-R评分，不仅为评估肝纤维化的动态变化提供了依据，也有助于评估治疗前后Ishak分期无法反映的变化，进一步拓展了肝纤维化逆转的定义[Hepatology 2017, 65(5):1438]。

首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队评估了聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFNα-2a）作为非活动期HBsAg携带者治疗的可行性和安全性。通过基于PEG-IFNα-2a的治疗可以实现高比例的HBsAg清除和血清转换，并且对于非活动期HBsAg携带者而言，治疗相对安全[Hepatology 2017, 66(4):1058]。

南方医院侯金林教授团队通过回顾性队列研究，在用聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）或核苷（酸）类似物（NUC）治疗乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者中，确定乙肝核心抗体（抗HBc）作为预测HBeAg血清学转换的价值；基线抗HBc滴度是HBeAg阳性CHB患者Peg-IFN和NUC疗效的有用预测因子，可用于优化CHB的抗病毒治疗[Gut 2016 , 65(2):313]。

解放军第302医院赵景民教授团队在《胃肠病学》（Gastroenterology）和《肝脏病学》（Hepatology）杂志上发表了一系列戊型肝炎病毒（HEV）相关研究，主要就HEV研究中的热点问题（如：HEV病毒与宿主相互影响新机制等）以及新进展（如：新型抗HEV药物）等方面展开讨论。

北京大学人民医院魏来教授和潘孝本教授课题组，基于松弛环状DNA（rcDNA）和复式线状DNA（dlDNA）的结构差异，开发了一种肽核酸（PNA）介导的定量实时PCR（qPCR）钳夹测定法，用于检测慢性乙型肝炎（CHB）、肝硬化（LC）或LC发展的肝细胞癌（HCC）患者血清中dlDNA和总HBV DNA的比例。该团队率先报道，HBV相关性肝病发展过程中血清dlDNA比例逐渐增加，dlDNA的比例可受炎性因子的调节，表明HBV dlDNA的比例增高可能与HCC的发生有关[Gut 2016, 65(3):502]。

• 自身免疫性肝病和药物性肝病

解放军第302医院王福生院士团队发表了一项关于CXCR5+ CD4+ T滤泡辅助细胞参与原发性胆汁性胆管炎（PBC）的发病机制研究，揭示PBC中淋巴亚群（Tfh细胞）在疾病表达中的相对作用，为评估新型治疗方法的有效性提供了新的生物标志物[Hepatology 2015, 61(2):627]。

马雄教授团队研究揭示，肠道菌群作为一种重要的环境因素可能参与了PBC的发生发展；PBC患者肠道菌群功能发生改变：氨基酸合成代谢、脂类代谢、辅因子合成代谢等通路的基因与正常对照组相比明显减少，感染性疾病的基因比例与健康对照相比显著增加；熊去氧胆酸（UDCA）治疗可以部分缓解PBC患者肠道菌群失衡[Gut  2018, 67(3):534]。

上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授团队在药物性肝损伤（DILI）中检测到增加的外周和肝内IL-22分泌细胞；Th22及其相关细胞因子可能具有肝脏保护作用，为了解DILI的免疫发病机制提供了新的视角；血浆IL-22可能是评估DILI预后的可靠指标，为DILI治疗提供新的治疗靶点[J Hepatol 2015, 63(1):148]。

上海中医药大学附属曙光医院刘成海教授团队就扶正化瘀在美国临床试验进展做了报告，扶正化瘀胶囊（片或方）是上海中医药大学肝病研究所研制的抗肝纤维化复方中药，目前的临床试验为中药作为治疗药物进入美国市场提供了可期望的前景。

• 脂肪性肝病和遗传性肝病

上海交通大学医学院附属瑞金医院李小英教授团队，比较中度和剧烈运动对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者肝内甘油三酯含量和代谢危险因素的影响。结果显示，剧烈和中度运动能同样有效减少肝内甘油三酯含量，该效应似乎主要由体重减轻所介导[JAMA Intern Med 2016, 176(8):1074]。

浙江大学医学院附属第一医院虞朝辉教授团队2017年9月在《消化道》（Gut）杂志上在线发表脂肪酸通过3-巯基丙酮酸转硫酶/硫化氢通路失调促进脂肪肝病论文，探讨了游离脂肪酸（FFA）通过调节内源性硫化氢（H2S）生物合成的关键酶3-巯基丙酮酸硫酸转移酶（MPST）促进NAFLD发病机制的潜在机制。

复旦大学附属儿科医院王建设教授团队的研究揭示了第一个由中国研究人员发现的胆汁淤积症致病基因MYO5B，并初步阐明了MYO5B缺陷导致胆汁淤积的临床特点，在不明原因低谷氨酰转移酶（GGT）胆汁淤积症中的比例，以及突变严重程度与不同表型的关系，为胆汁淤积症的精确诊断向前推进了一步[Hepatology 2017, 65(5):1655]。

• 肝硬化、慢加急肝功能衰竭以及其他

西南医院邓国宏教授团队2017年1月在《消化道》（Gut）杂志上在线发表了一项HBV相关慢加急肝功能衰竭（ACLF）全基因组关联分析（GWAS）研究。该研究将HLA-DR鉴定为HBV相关ACLF易感性的主要基因，突出了HLA Ⅱ类限制性CD4 + T细胞途径对HBV相关ACLF免疫发病机制的重要性。

浙江大学医学院附属第一医院李君教授团队2017年9月在《消化道》（Gut）杂志上在线发表了一项乙型肝炎相关ACLF的诊断标准和预后评分的研究。研究结果提示：无论是否存在肝硬化，总胆红素≥12 mg/dl和国际标准化比值（INR）≥1.5的CHB患者应诊断为ACLF。新标准可使ACLF患者检出量提高近20%，从而增加这部分人群及时干预治疗的可能性。

西京医院韩国宏教授团队发表的一项研究评估了8 mm经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）支架是否能实现与10 mm支架类似的分流功能，从而改善肝性脑病（HE）和肝功能。结果提示，8 mm覆盖支架的TIPS相较于10 mm支架显示出类似的分流功能，但可将自发性显性HE的风险减小一半，并减少了肝损伤。8 mm支架应优先用于预防肝硬化患者的静脉曲张再出血[J Hepatol 2017, 67(3):508]。

中山大学附属第三医院高志良教授团队开展了一项关于异基因骨髓间充质干细胞（BM-MSC）治疗HBV相关ACLF研究。结果提示，BM-MSC移植治疗ACLF可提高患者24周生存率，改善肝功能，减少严重感染的发生率[Hepatology 2017, 66(1):209]。

感染病研究年度撷粹

• 乙肝病毒学

复旦大学附属华山医院张文宏团队2017年9月在《肝脏病学杂志》（J Hepatol）在线发表一项研究发现，恩替卡韦经治患者的血清HBV-RNA高低水平与肝组织METAVIR病理评分等级（Grade和Stage）正相关，即使长期恩替卡韦治疗，肝内病毒也可能在某些区域活动，恩替卡韦治疗后HBV仍存在持续低水平活动。

北京大学医学部鲁凤民团队研究发现，HBV RNA病毒样颗粒具有感染性。以cccDNA消失或静默为基础,以HBV RNA持续阴性为表现的“准临床治愈”状态，或可实施安全停药，这将为广大慢乙肝患者带来战胜乙肝的希望[J Hepatol 2016, 65(4):700]。

袁正宏团队研究揭示了蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）限制HBV转录复制的分子机制，确认了一种相对特异的表观调控HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）机制及靶点，具有潜在的HBV感染靶向性治疗的转化价值[Hepatology 2017, 66(2):398]。

厦门大学夏宁邵团队研究发现了一种新型单抗E6F6，其能够通过识别HBsAg上进化上保守的表位（GPCK(R)TCT），形成具有有限交联的免疫复合物，进而达到显著抑制HBsAg和HBV DNA水平的效果。这些发现可能为CHB治疗提供了新的单克隆抗体，并研发新型抗HBV的抗体药物具有很好的前景[Gut 2016, 65(4):658]。

中国科学院生物物理研究所彭华团队研究发现，针对HBsAg中preS1多肽的疫苗，在HBV携带小鼠中能诱导明显的免疫应答，产生清除病毒等治疗作用，而不像针对普通表面抗原的疫苗有明显的免疫耐受。未来可能作为乙肝的治疗性疫苗应用于临床[Hepatology  2017, 66(4):1067]。

• 结核病

深圳第三人民医院陈心春教授团队2018年1月《自然·通讯》（Nat Commun）上在线发表文章。研究发现，IFNAR1基因Pro335缺失突变作为重要的分子遗传标签，不仅有助于鉴定结核易感人群并预测疾病转归，更能有效指导抗结核治疗疗程，为结核个体化精准干预提供重要依据。

复旦大学基础医学院高谦教授研究团队研究显示，耐多药结核病的“传播”才是导致我国目前高耐多药结核病疫情的主要原因。大量的耐多药结核患者作为隐藏的传染源依然在不断传播。因此，国家应及时调整防控策略，尤其是应因地制宜地制定我国耐多药结核病控制策略[Lancet Infect Dis 2017, 17(3):275]。

对潜伏性结核的防治是世界卫生组织消灭结核战略的重要组成部分，近几年被提上了新的高度。中国医学科学院病原生物学研究所金奇和高磊教授团队研究发现，在潜伏性结核患者中，活动性结核的发病率中为0.82/100人-年。该团队同时发现男性有既往结核病史者为结核发病的重要危险因素，是潜伏性结核发病的重点预防人群[Lancet Infect Dis 2017, 17(10):1053]。

• 细菌性感染

多粘菌素是治疗多重耐药革兰阴性菌的最后一道防线。浙江大学邵逸夫医院俞云松团队开展的多中心研究显示，中国大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌中的多粘菌素耐药基因mcr-1基因突变引起的多粘菌素耐药目前在中国呈现低流行状态，且多粘菌素耐药菌株往往对多种其他类型抗生素敏感，目前对临床造成的风险还比较小[Lancet Infect Dis 2017, 17(4):400]。

浙江大学医学院附属第一医院肖永红团队首次报道mcr阴性大肠杆菌临床分离株对多粘菌素耐药的机制和分子流行病学监测方法，提示多粘菌素耐药不仅存在于mcr阳性大肠杆菌中，在mcr阴性临床分离株中同样普遍存在。

• 病毒性感染

北京协和医院李太生团队评估了早期抗逆转录病毒治疗对于慢性人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者CD8+T细胞计数的影响，发现HIV感染早期启动抗病毒治疗者的CD8+T细胞计数下降幅度小于感染早期未治疗者，从而减少非艾滋病（AIDS）相关事件发生风险[Clin Infect Dis 2016, 62(2):250]。

清华大学医学院程功教授团队研究显示，由于病毒位点发生突变，导致亚洲系寨卡病毒感染埃及伊蚊的能力增强，可能是造成寨卡病毒的大范围流行的原因[Nature 2017, 545(7655):482]。

中科院上海巴斯德研究所钟劲课题组与黄忠课题组合作，在病毒性丙肝疫苗研究中取得了突破性进展，最近在《消化道》（Gut）发表论文，报道了其研制的1a基因型、3a基因型及1b基因型的三价亚单位疫苗，这种三价疫苗在人源化小鼠和恒河猴模型中能诱导出更高效价的广谱性中和抗体，为未来多价苗的研发及疫苗产业化奠定了重要基础。

与会专家合影

（本文由 邢英 整理，张文宏教授和马雄教授审阅，见《中国医学论坛报》2018年3月8日D3-D4版）