结直肠癌（CRC）具有显著的遗传倾向，约三分之一的病例呈现家族聚集性。这类患者往往较早发病，原发肿瘤较大，且面临多种癌症风险，管理上更为复杂。早期诊断和治疗对预后至关重要。为了提高我国遗传性CRC的临床诊治和家系管理水平，浙江大学医学院附属二院袁瑛教授团队携手中国医学论坛报，共同打造了“跟着国家队学遗传性肠癌”专题。期待您的持续关注与学习，希望能为您的临床工作提供实际的帮助。

本病例为一女性，18岁，因“大便习惯改变4年余”于2017年7月20日我院就诊。

患者于2013年无明显诱因下出现大便习惯改变，次数增多，伴腹泻，量少色黄，多时3~4次/小时。偶有食辛辣刺激食物后出现便中带血，里急后重感。于2014年7月在当地医院查肠镜：回盲部至直肠见多发小息肉。

病理提示：黏膜慢性炎，部分腺上皮呈低级别上皮内瘤变。2015年7月外院再次复查肠镜提示家族性腺瘤性息肉病（图1d-f）。药物治疗上予阿司匹林100 mg bid化学预防治疗。后完善相关检查，发现咽后壁多发结节（图1a），胃镜下可见多发息肉（图1b、图1c），定期予胃肠镜检查摘除较大息肉（胃肠道多发性腺瘤性息肉内镜下图片见图1）。目前患者大便次数较前显著增多。

图1  胃肠道多发性腺瘤性息肉内镜下图片

父亲（II-5）于43岁因“多发性息肉伴癌变（CRC）”已故；伯父（父亲的同卵双胞胎，II-4）于39岁接受结肠镜检查，临床诊断“家族性腺瘤性息肉病”；祖母于49岁因“肝癌”已故。（家系图详见于图2）

既往史、个人史、月经史和婚姻生育史无殊。

图2  患者家系图

ECOG：1分，NRS：0分，神志清，精神可，锁骨上、腹股沟未触及明显肿大淋巴结。腹软，全腹无压痛，无反跳痛和肌紧张。腹部未触及明显肿块，肝脾肋下未触及，Murphy征阴性，移动性浊音阴性，无肝区叩痛。肠鸣音无减弱无亢进，双下肢无水肿。神经系统检查阴性。肛门指诊：进指6 cm，绕肛一周，未及明显肿块，退指指套无血染。

2014年7月当地医院肠镜：回盲部至直肠见多发小息肉。肠镜病理：黏膜慢性炎，部分腺上皮呈低级别上皮内瘤变。

家族性腺瘤性息肉病（FAP）

患者来本院就诊时18岁，根据典型的临床表现与息肉病相关家族史，临床诊断为FAP，且由于息肉数量超过100枚，可诊断为经典型（CFAP）。

来本院就诊后完善相关检查，胃肠镜检查提示：胃底黏膜多发息肉样黏膜隆起，最大直径0.8 cm（活检病理为胃底腺息肉）；结肠可见广泛息肉样隆起（数千枚），较大腺瘤带蒂（活检病理为管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变）。后续定期（频率至少1次/年）予胃肠镜检查，并予内镜下较大息肉摘除术，术后病理均提示管状腺瘤，伴低级别上皮内瘤变。至2022年7月再次行结直肠镜检查及内镜下治疗，术中见插镜至回肠末段，回盲瓣呈唇型，阑尾窝存在。结肠内见多发息肉，超过100枚，较大者予以部分EMR切除。术后病理提示：（距肛20 cm、22 cm、30 cm、31 cm、32 cm、35 cm）管状腺瘤，低级别上皮内瘤变；（距肛24 cm）中分化腺癌。

考虑患者CFAP病史，出现息肉癌变，目前年龄已成年，在充分与患者及家属沟通后，于2022年8月行腹腔镜下直肠癌根治术+全结肠切除术。术后病理提示：（全结肠）1.多发性管状腺瘤，低级别上皮内瘤变，>3000枚，直径0.2~1 cm；其中4枚伴有高级别上皮内瘤变（均位于降乙结肠）；结合临床，符合家族性腺瘤性息肉病（FAP）；2.原息肉摘除部位未见癌残留；3.直肠见一神经内分泌肿瘤（NET）G1，直径0.3 cm；4.淋巴结：0/121阳性。免疫组化：BRAF-，pMMR。术后患者恢复可，予定期规律行相关检查及消化道内镜治疗，目前尚无明显肿瘤复发征象。

就诊我院后，患者在接受规律的检查治疗同时，同步进行FAP的致病基因突变检测。经过遗传性CRC所需的常规基因检测，包括二代测序（包含139个与各种遗传性癌症和息肉病相关的基因）、多重连接探针扩增（MLPA），未发现APC基因或MUTYH基因的突变或大片段缺失。考虑到该患者极其典型的临床表现以及家族史，遗传性CRC的概率极高。在征求患者及家属同意后，决定对家族中患病的个体（Ⅲ-3、II-4和II-5）和健康的家族成员（II-2和II-6）进行全外显子测序（覆盖了更广泛的基因组，包括整个外显子区域和一些非编码区域）。结果显示，3例患者（Ⅲ-3、II-4和II-5）均检测到了APC基因启动子1B区域的c.-190G>A突变，而另外2位健康成员（II-2和II-6）则未检测到该突变。进一步在家族的其他成员中进行该突变的Sanger测序，发现家族中尚未进行内镜检查的12岁儿童（Ⅲ-2，II-4的儿子）也是该突变的携带者。另外，Ⅲ-1（II-2的儿子）则被证实没有携带APC基因启动子1B区域的突变。而对于APC基因启动子1B区域的c.-190G>A突变，通过既往文献以及实验结果表明，该突变通过抑制APC基因的表达继而导致FAP的发生。

患者术后定期复查随访至今，腹部CT评估未见明显复发征象。同时关注胃部息肉情况，必要时治疗。家系中致病突变携带者的诊断，为家系成员遗传咨询提供基础证据。

患者在青少年期临床诊断为FAP，长期进行消化道内镜检查及治疗。成年后发现结肠息肉的癌变，在疾病早期接受了全结肠切除。术后进行规范的随诊复查。通过基因检测、家系验证、基础功能实验等手段，明确了致病突变，同时发现家系中的其他突变携带者（特别是第三代）。不仅可以制定规范且专业的随访检查计划，还能通过生育指导阻断致病突变向下一代的遗传。