近10年来,钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(SGLT2i)的出现,为慢性肾脏病(CKD) 管理带来新突破,包括格列净在CKD中预防不良结局的临床试验(DAPA-CKD)、恩格列净在CKD中心脏和肾脏保护作用临床试验(EMPA-KIDNEY)、卡格列净在糖尿病合并CKD中肾脏相关不良事件的临床试验(CREDENCE)等在内的多项大型临床研究证实,无论 CKD 患者基线估算的肾小球滤过率(eGFR)情况如何,是否合并糖尿病,基线蛋白尿情况,SGLT2i 均可显著改善其心肾结局,且心肾获益一致。因此,SGLT2i由降糖药物升级推荐为 CKD伴或不伴糖尿病的综合管理药物,当前CKD治疗目标为改善患者心肾结局,追求多重获益。

目前一些体内、外实验及生物信息学研究结果表明,SGLT2i可独立于近端肾小管SGLT2,直接通过作用于心脏和肾脏组织发挥疗效。新近的数据表明,SGLT2i可能会降低高危患者的临床结局事件。DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY试验招募了2 906例CKD 4期患者,结果显示,两项研究中SGLT2i将主要肾脏结局的风险降低了27%,且疗效未因基线eGFR而异。此外,在DAPA-CKD试验中,治疗组平均eGFR 43.2±12.3 mL/(min·1.73 m2),其中293例(13.6%)受试者eGFR<30 mL/(min·1.73 m2),无论基线eGFR如何,达格列净均显著降低心血管死亡或因心力衰竭而住院治疗风险、全因死亡风险。在EMPA-KIDNEY试验中,随机分组时245例受试者的eGFR<20 mL/(min·1.73 m2)[总体平均eGFR 37.3±14.5 mL/(min·1.73 m2),其中34.5%受试者eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)]。尽管这是一个小的亚组,但主要肾脏结局发生相对风险降低27%,与总体人群的结果一致。这些探索性亚组数据支持SGLT2i可能对CKD晚期患者产生有益影响的假设。

目前透析患者使用SGLT2i的临床经验有限。然而,DAPA-CKD试验的新数据提供了新的见解,患者在启动透析后继续服用达格列净或安慰剂,安全性评估不良事件未显示组间差异。此外,与安慰剂组相比,达格列净组的死亡人数更少(平均随访时间为2.4年)。该研究中达格列净组和安慰剂组在进入透析时没有随机分组,且进入透析(两组分别为68例和99例)的样本量较小,从而降低了结果的可靠性。此外,近期一项小型、前瞻性、单中心试验探讨了达格列净在成人透析患者中的药代动力学和安全性,结果显示,透析患者达格列净耐受性良好。血液透析并不能显著清除达格列净,并且其代谢产物仅通过血液透析少量清除。而对于腹膜透析患者,SGLT2i可能会获得心血管和残余肾功能保护的获益,但是目前数据太少不足以确定药物和代谢产物的清除率。结合DAPA-CKD安全性数据,在研究期间进入透析的受试者继续使用达格列净和安慰剂,报道的严重不良事件相当,美国食品药品监督管理局(FDA)认为可从药品说明书中删除血液透析患者使用达格列净的禁忌证。也是基于该证据,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准《达格列净2023中国说明书》禁忌证部分删除透析患者。临床实践中,已经使用SGLT2i的CKD患者,在病情进展进入透析后,如目前指南所推荐的应该停用SGLT2i,这种观点会受到一定的挑战。同时,透析方式及给药时间均会影响SGLT2i的疗效及药代动力学。我们认为,在参考药代动力学参数和个体浓度-时间曲线的基础上有必要开展SGLT2i在透析患者中安全性和心脏保护有效性的前瞻性研究。

国外学者认为,肾移植受者中SGLT2i具有良好的耐受性和安全性。然而,主要的不良反应是尿路和生殖器感染的发病率增加。肾移植受者发生(严重)尿路感染的概率更高,这可能导致肾功能恶化。因此,肾移植受者的获益风险比值得特别关注。肾移植受者的另一个具体临床困境是移植后糖尿病,由于泼尼松和其他免疫抑制治疗,10%～20%的肾移植受者会出现糖尿病。基于SGLT2i对肾脏和心脏的获益,以及降低新发糖尿病的风险,一些病例报道或小型回顾性病例研究已经尝试在肾移植受者中使用SGLT2i,且获得较好的安全性和疗效。现阶段,尚缺乏SGLT2i在肾移植受者应用的前瞻性、随机、对照研究,限制了数据的质量和可靠性,疗效和安全性有待进一步证实。

目前,晚期CKD[eGFR<20 mL/(min·1.73 m2),或透析,或肾移植]患者应用SGLT2i属于超说明书或指南推荐以外用药,需做好患者和家属的沟通工作并获取知情同意,同时更需要积极评估和做好不良反应监测:(1)患者的血容量及血压情况;(2)建议糖尿病伴 CKD 患者评估低血糖及酮症酸中毒风险;(3)评估有无泌尿、生殖道感染的高危因素。患者出现低血糖、糖尿病酮症酸中毒、严重泌尿道感染、生殖道真菌感染,或因各种原因发急性肾损伤时,需及时停用 SGLT2i,并积极处理不良反应。

正在进行的肾生命周期试验(RENAL LIFECYCLE,NCT05374291)拟纳入至少1 500例CKD患者服用SGLT2i与安慰剂,观察疗效和安全性,受试者包括了eGFR <25 mL/(min·1.73 m2);或残尿量>500 mL/24h的透析患者;或 eGFR≤45 mL/(min·1.73 m2)的肾移植受者,4年后公布的结果,有望为晚期CKD患者应用SGLT2i提供可靠的证据和指导。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号