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作者：中南大学湘雅二医院/国家代谢性疾病临床医学研究中心 罗说明 周智广
近年来，国内外学者围绕1型糖尿病（T1D）的预防、诊断、治疗、管理等方面取得了一系列重要进展，开展了重要的临床研究，产生了很多新的证据，并深刻改变了指南和临床实践 。本文结合2023年发表的国内外最新重大临床研究结果，对T1D领域的诊疗新进展及其应用前景作一盘点，以飨读者。
在新冠病毒（SARS-CoV-2）感染大流行期间，儿童中T1D的发病率有所增加，但此前的研究尚未区分感染和未感染儿童之间的差异。
2023年6月发表于《美国医学会杂志》（JAMA）的一项在美国科罗拉多州和德国巴伐利亚地区纳入1181878例儿童和青少年的研究显示，SARS-CoV-2感染与T1D相关的自身免疫反应之间没有显著关联 。但有学者对该研究发表相关评论，指出其存在一定的缺陷与偏倚，仍需要进一步的研究来探究SARS-CoV-2感染与T1D相关自身免疫反应之间的关系。
随后，2023年8月发表于《新英格兰医学杂志》（N Eng J Med）的一项研究追踪了美国、瑞典、芬兰和德国4586例9～15岁的儿童，研究结果进一步表明，在感染SARS-CoV-2的儿童中，发生持续的胰岛自身抗体阳性的血清转换比例并没有显著增高。同时诊断T1D的儿童比例在感染SARS-CoV-2和未感染SARS-CoV-2的两组之间没有显著差异。
基于以上研究结果，2023年的两项大规模临床研究并无直接证据支持SARS-CoV-2感染增加儿童和青少年中胰岛自身免疫或T1D的发生风险。
对大多数T1D患者而言，胰岛素治疗不仅无法将患者血糖水平时刻维持在正常范围内，还有发生急性低血糖的危险，无法从根本上改善或终止T1D的主要病因——免疫调节紊乱。
细胞疗法作为一种新的治疗方法，是指利用细胞移植技术对患者体内细胞进行体外培养，在体外诱导出多种功能细胞，之后移植到患者体内，达到治疗疾病、修复受损组织的目的。细胞疗法治疗T1D是一种临床上较为新颖的治疗方法。许多临床试验已显示了细胞疗法治疗T1D的潜力。
美国食品与药物管理局（FDA）已批准donislecel（一种供体来源的胰岛细胞疗法）用于治疗T1D。相关的两项单臂研究中，共有30例T1D和低血糖性昏迷的患者，无法监测到他们血糖水平的下降。研究结果显示，21例（70%）患者在输注后1年或更长时间内不需要胰岛素治疗；12例（40%）患者在1～5年内不需要胰岛素治疗；9例（30%）患者在5年以上不需要胰岛素治疗。这种疗法的常见副作用包括恶心、疲劳、贫血、腹泻和腹痛。大多数患者至少经历了一次与输注或免疫抑制方案有关的严重副作用。
除此之外，VX-880属于实验性干细胞来源的完全分化胰岛细胞替代疗法。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，目前已有6例患者接受了细胞移植。结果显示，接受VX-880治疗的6例患者均在不同程度上恢复了胰岛素分泌；血糖控制得到改善；血糖在目标范围内的时间（TIR）得到延长；外源性胰岛素用量实现减少或停用；在90天后的评估期间未发生严重低血糖事件。VX-880治疗表现出良好的安全性，且耐受性良好。
相较于需要慢性免疫抑制治疗的VX-880，VX-264不需要进行免疫抑制治疗。VX-264也是一种干细胞衍生的全分化胰岛细胞疗法，被封装在免疫保护装置中，从而避免了被免疫系统识别，因此不需要免疫抑制治疗。目前正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验。
2023年一项发表于《自然生物技术》（Nature Biotechnology）的Ⅰ/Ⅱ期、开放标签、多中心的临床研究报告了使用装置封装的源自人类胚胎干细胞的胰腺前体细胞治疗T1D的中期1年结果。患者在具有优化的穿孔膜装置中接受了2～3倍高的细胞剂量。研究者每隔3个月通过检测膳食刺激的血浆C肽水平评估胰岛β细胞功能，并通过连续血糖监测（CGM）和胰岛素给药评估对血糖控制的影响。在基线时检测不到C肽的10例患者中，有3例从第6个月起C肽水平达到≥0.1 nmol/L，同时显示出CGM测量结果的改善和胰岛素使用剂量的减少，表明该疗法具有增强血糖控制的作用。在第12个月，C肽水平最高（0.23 nmol/L）的患者CGM达标时间从55%增加至85%，而该患者在第6个月时，装置中的胰岛β细胞质量为初始细胞质量的4%。如何减少细胞损失是下一步研究的重点，这也为如何提高疗效指明了方向。
基于以上研究结果，干细胞疗法在T1D治疗中表现出较大的潜力。如何实现这类治疗的规范化，如何大规模生产高功能和良好表征的干细胞衍生胰岛，以及如何解决免疫排斥等问题，是未来开展研究的努力方向。
胰岛β细胞功能逐渐丧失是T1D最典型的特征，胰岛β细胞功能破坏会导致患者终身依赖胰岛素治疗，且面临低血糖与高血糖的双重风险。因此，如何保护胰岛β细胞功能是T1D研究的重中之重。
近期，学者针对不同的药物进行了多项临床试验，旨在探究其对T1D患者胰岛β细胞功能的影响，包括抗病毒药物普可那利和利巴韦林、钙通道阻滞剂维拉帕米、T细胞单抗泰普利单抗（teplizumab）、JAK抑制剂巴瑞替尼。
既往研究发现，新诊断T1D患者的胰岛存在低度肠道病毒感染。
有研究对96例新发T1D儿童和青少年进行了为期6个月的抗病毒治疗（普可那利和利巴韦林或安慰剂），探究其对胰岛β细胞功能的保护作用。
结果显示，在第12个月时，普可那利和利巴韦林治疗组的血清C肽曲线下面积（AUC）显著高于安慰剂组，表明抗病毒治疗可以保护新发T1D儿童和青少年残余胰岛β细胞的胰岛素产生，这为进一步评估预防和治疗T1D的抗病毒策略提供了理论依据。
已有研究表明，钙通道阻滞剂可减少糖毒性诱导的胰岛细胞死亡，有利于T1D患者的β细胞保护。
2023年发表于JAMA的一项在美国6个中心进行的双盲、随机临床试验，探讨了维拉帕米对初诊儿童和青少年T1D患者胰岛β细胞功能的影响。患者被随机分配到每天一次口服维拉帕米或安慰剂组。
结果显示，服用维拉帕米52周时患者C肽水平较前增高30%。在维拉帕米组中，95%的患者在第52周峰值C肽水平达到或超过0.2 pmol/ml，而在安慰剂组中为71%；维拉帕米组的糖化血红蛋白（HbA1c）为6.6%，而安慰剂组为6.9%。研究表明，在新诊断儿童和青少年T1D中，维拉帕米治疗52周有助于改善患者C肽分泌。
泰普利珠单抗是一种针对T细胞表面CD3的人源化单抗，在新诊断的T1D患者中，静脉注射泰普利珠单抗是否能防止疾病进展尚不清楚。
在2023年发表于《新英格兰医学杂志》的一项随机对照试验中，研究者通过检测C肽水平来评估接受泰普利珠单抗或安慰剂治疗的青少年T1D患者的胰岛β细胞功能。关键次要研究终点是达到血糖目标所需的胰岛素剂量、HbA1c水平、达到目标血糖范围的时间以及低血糖事件。
结果显示，接受泰普利珠单抗治疗的患者C肽水平显著高于安慰剂组，两组在关键研究次要终点方面没有显著差异。不良事件主要包括头痛、胃肠道症状、皮疹、淋巴细胞减少和轻度细胞因子释放综合征。研究表明，在儿童和青少年T1D中，泰普利珠单抗治疗有利于保护胰岛β细胞功能。
JAK（“两面神”激酶）抑制剂巴瑞替尼可阻断细胞因子信号转导，是治疗多种自身免疫性疾病的有效药物，而其在T1D患者胰岛β细胞功能保护方面的作用尚不清晰。
2023年发表于《新英格兰医学杂志》的一项随机双盲对照试验将T1D患者分为2组：口服巴瑞替尼治疗组与安慰剂组。
48周疗程后，巴瑞替尼组混合食物耐量试验的平均C肽水平中位数为每分钟0.65 nmol/L，安慰剂组为每分钟0.43 nmol/L；巴瑞替尼组和安慰剂组的平均 每日胰岛素使用剂量分别为0.41 U/kg和0.52 U/kg；血糖水平的平均变异系数在巴瑞替尼组为29.6%，在安慰剂组为33.8%；两组不良事件的发生频率和严重程度相似，没有严重的不良事件发生。研究表明，服用巴瑞替尼可以保 护胰岛β细胞的功能。
对于新诊断的T1D患者而言，当前可用于保护胰岛β细胞功能的方法非常有限。这些研究对T1D的临床诊治具有重要的指导意义，为保护T1D患者的胰岛β细胞功能提供了可能性。
目前T1D推荐的治疗方法包括每日多次注射基础胰岛素和速效胰岛素或持续皮下胰岛素输注。其中最常用的治疗方式是每日多次胰岛素注射，但较高的注射频率增加了患者用药负担，很大程度上影响了用药依从性。
随着科技的进步，当前长效/超长效基础胰岛素已实现“一天一针”，但对于更低注射频率、更简便治疗策略的临床需求依然迫切。近年来，胰岛素周制剂的研发取得了长足的进展，有助于提高患者依从性，在改善T1D患者血糖管理和预后中体现出较好的应用前景。
Icodec是一种治疗糖尿病的基础胰岛素类似物，设计为每周给药一次。ONWARDS6研究是2023年发表于《柳叶刀》（Lancet）的一项随机、开放标签、治疗至靶点的3a期试验，在12个国家的99个中心进行，旨在评估每周一次icodec与每日一次德谷胰岛素在成年T1D患者中的疗效和安全性。582例患者被随机分配到icodec组（290例）或德谷胰岛素组（292例），均与门冬胰岛素联合使用。研究主要终点是HbA1c从基线到第26周的变化，评估icodec的非劣效性（非劣效边际为0.3%）。
结果显示，在第26周时，icodec组平均HbA1c较基线降低0.47%；德谷胰岛素组降低0.51%，icodec显示出非劣效性。不过在第52周时，德谷胰岛素组的血糖控制明显优于icodec组。从第22周到第26周，两组TIR（3.9～10.0 mmol/L）和葡萄糖高于目标范围时间[（TAR）＞10.0 mmol/L]无统计学显著差异。但与德谷胰岛素组相比，icodec组葡萄糖低于目标范围时间[（TBR）＜3.0 mmol/L]明显更高。在低血糖事件方面，从基线到第26周，icodec组2级和3级低血糖的总体发生率显著高于德谷胰岛素组。综上所述，在成年T1D患者中，第26周时，每周一次的icodec在降低HbA1c方面表现出与德谷胰岛素相似的疗效，但2级或3级低血糖发生率明显更高。不过，icodec组TBR（3.0～3.8 mmol/L和＜3.0 mmol/L）低于或接近国际推荐的目标。
尽管技术上取得了进步，但青少年T1D在血糖控制达标方面仍然面临挑战，仅有不到30%的患者达到了美国糖尿病协会设定的HbA1c水平低于7%的目标，因此大多数患者仍面临着发生血管并发症的风险。
患者剩余胰岛β细胞功能具有潜在的长期临床益处，与长期并发症的风险降低相关。为了保护新诊断T1D患者的胰岛β细胞功能，人们一直在寻找方法。有假设认为，T1D诊断后尽早控制血糖使其接近正常水平可能有助于通过减少糖毒性来保护胰岛β细胞功能。目前自动胰岛素输送系统方面的进展，使得改善血糖控制成为可能。
为验证这一假设，明尼苏达大学麦克韦恩（McVean）团队针对新诊断的青少年T1D（年龄在7～17岁之间）患者，开展了一项3期随机、双盲的临床试验，使用自动胰岛素输送系统评估了强化治疗和标准治疗对诊断后52周胰岛β细胞功能保护的影响（2023年发表于JAMA）。
研究结果显示，在血糖控制方面，强化治疗组取得了显著的降糖效果，HbA1c从基线时的10.3%下降至6.5%；而标准治疗组从10.2%下降至7.1%。在胰岛功能方面，强化治疗组C肽AUC的均值在第52周时开始下降，由基线时的0.57 pmol/ml降至0.45 pmol/ml；而标准治疗组的变化不明显。在安全性方面，强化治疗组和标准治疗组均报告了1例严重低血糖事件、1例糖尿病酮症酸中毒事件。
研究表明，对于新诊断T1D的青少年，通过强化血糖管理（包括自动胰岛素输送、每日多次注射胰岛素或使用胰岛素泵），虽然可以有效控制血糖水平，但在治疗的第52周时，强化治疗和标准治疗均不能有效缓解胰岛分泌C肽功能的下降。未来还需要进一步的研究来证明严格的血糖控制对胰岛β细胞功能保护的作用。
人工胰腺（AP）也称为闭环系统或自动胰岛素输送，旨在模仿健康胰腺的内分泌功能以达到葡萄糖稳态，是一种先进的医疗技术，有助于糖尿病患者更好地管理血糖水平。它结合了CGM和胰岛素泵，通过实时监测血糖水平并相应地调整胰岛素输注，提供了更为精准的糖尿病管理方案。
FDA对iLet仿生胰腺系统的批准是这一领域的一大里程碑事件，其为6岁及以上的患者提供了一种自动化的胰岛素给药方案。
该系统通过其独特的算法，仅以患者的体重为输入变量，简化了胰岛素泵的使用和设置。与传统的胰岛素泵相比，iLet仿生胰腺系统消除了繁复的饮食记录和胰岛素剂量计算，允许患者以简单的方式估计餐食中的碳水化合物量。这一创新不仅提升了患者的便利性，也增强了血糖控制的准确性。
此外，仿生胰腺在T1D患者中的一项随机试验也证实了这种技术的有效性。其优势在于最小化设备使用培训的需求，尤其适用于医疗资源有限或之前未使用过胰岛素泵的患者。这一点对于提高T1D治疗的可接受性和普及性具有重要意义。
在孕妇中开展的闭环疗法研究也显示了人工胰腺的重要价值。在英国进行的一项多中心对照临床试验（AiDAPT研究）中，研究者们将患有T1D的孕妇随机分配至两组，分别接受标准胰岛素疗法或混合闭环疗法。闭环疗法组孕妇在妊娠期间的血糖水平处于目标范围的时间显著更长。这一发现对于孕期T1D患者的血糖控制具有重要意义，特别是考虑到大多数孕妇难以达到特定的血糖控制目标。尽管需要更多的研究来探索闭环系统的长期效果和安全性，但发表于JAMA的一篇关于AiDAPT研究的评论进一步强调了其在孕期T1D患者中的潜在应用优势。
儿童患者的闭环系统应用研究同样显示出积极结果。一项针对2～6岁T1D儿童的多中心试验表明，相较于传统治疗，闭环疗法在控制血糖方面更为有效，然而，闭环疗法组出现了2例严重低血糖和1例糖尿病酮症酸中毒，提示了一些安全性问题。这一发现对于改善儿童T1D患者的生活质量和长期健康状况至关重要。
综合来看，人工胰腺在2023年的发展为T1D治疗带来了革命性的改变。从iLet仿生胰腺系统到闭环疗法的多样化应用，这些进展不仅提高了患者血糖控制的质量，还带来了更大的便利性和生活质量的提升。
面对这些创新，未来T1D的治疗将更加个性化、精准化，能够更好地满足不同患者群体的需求。随着技术的不断进步和优化，人工胰腺有望成为改变T1D治疗模式的关键因素，为患者提供更有效、更方便的治疗选择。
国家代谢性疾病临床医学研究中心主任
中南大学湘雅二医院代谢内分泌科一级主任医师
糖尿病免疫学教育部重点实验室主任
糖尿病细胞治疗湖南省工程研究中心主任
内科学(内分泌与代谢病) 国家重点学科带头人
教育部创新团队带头人
中国医师协会内分泌代谢科医师分会会长
参与绘制了首部成人1型糖尿病世界地图
牵头制定首部《中国1型糖尿病诊治指南》、首部《糖尿病分型诊断中国专家共识》及首部《LADA诊疗中国专家共识》
带领团队率先在国内建立了8种高敏感性的胰岛自身抗体检测新方法，开辟了糖尿病胰岛功能保护与免疫治疗新途径
中南大学湘雅二医院代谢内分泌科副主任医师
医学博士、副研究员、硕士研究生导师
中南大学湘雅二医院科研部副主任
湖南省糖尿病研究中心副主任
湖南省杰出青年基金获得者
湖南省卫生健康高层次人才青年骨干人才
中华医学会地方病学会委员
中国防痨协会结核病与糖尿病专业委员会副秘书长
中国微循环学会基层慢病管理专业委员会委员
湖南省医学会内分泌学青委会副主委
中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组委员
中华医学会内分泌学分会基层内分泌代谢病学组委员
全国博士硕士学位论文评审专家
《FRONTIERSIN ENDOCRINOLOGY》客座主编
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