柯岩教授

新型内镜下冷冻球囊消融有望安全、高效治疗食管鳞状上皮内瘤变

中国医学科学院肿瘤医院王贵齐教授团队完成的一项研究结果表明，靶向冷冻球囊消融系统（FCBA，C2 Therapeutics Inc.）用于治疗食管鳞状上皮不典型增生安全性和耐受性良好，并且非常有效。FCBA是一项具有广泛应用前景且方便应用的食管鳞状上皮不典型增生治疗手段。研究成果由柯岩教授在2018年DDW会议上做大会报告。

在全球每年新发食管癌病例中，食管鳞状细胞癌（ESCC）占88%，其中超过一半的病例来自中国。ESCC患者的预后很差，但是，如果在食管鳞状上皮不典型增生阶段得以诊断，可采取治愈性内镜下治疗措施，显著降低食管癌的发病率与死亡率。针对食管癌在内镜专业技能和资源有限的发展中国家中发病率及死亡率较高的现状，开发一种方便应用、花费较低的食管鳞状上皮不典型增生治疗手段具有重要价值。

靶向冷冻球囊消融系统（FCBA，C2 Therapeutics Inc.）是一种新型内镜下消融工具，由一个可通过内镜活检孔道的球囊导管、一个手柄和一个装有液态氮氧化物制冷剂的储存罐组成，可以通过释放制冷剂，在目标黏膜区域形成直径2 cm左右的冷冻消融区域（图2）。FCBA操作方便，不需要固定设备，前期研究表明FCBA对治疗巴雷特食管具有良好的效果，然而，尚缺乏其用于治疗食管鳞状上皮不典型增生的数据。

王贵齐教授团队正在进行的单中心前瞻性试验，纳入内镜下病变长度<6 cm、小于食管1/2周、病理结果为鳞状上皮中度或重度不典型增生（MGD/HGD）的患者80人，对整个碘染色不染区域进行冷冻消融治疗，3个月及12个月时对患者治疗区域内活检，评估完全缓解率（CR，无MGD或恶化）。对FCBA用于治疗食管鳞状上皮不典型增生的有效性、安全性和耐受性[疼痛视觉模拟评分（VAS）]进行评估。

结果显示，总共纳入的80例患者（59例MGIN、21例HGIN）中，平均病变长度为3 cm，79例（99%）患者得到成功治疗。4例患者发生自限性黏膜撕裂伤：1例患者于当时完成治疗，2例患者于3个月后治疗，另外1例患者失访。平均每例患者接受冷冻消融治疗时间为8分钟。

78例患者完成12个月内镜随访：70例（90%）患者获得CR（治疗区域内无USL残留），其他8例患者行第二次冷冻消融治疗，3个月后均获得CR；78例患者完成12个月内镜随访：76例（97%）患者保持CR（12例LGIN、64例食管炎），2例（3%）患者存在治疗区域内MGD残留，并后续进行ESD治疗。

所有患者未发生食管狭窄，治疗后第2天时的中值VAS为1（IQR：0-2），第7天和第30天时的中值VAS为0（IQR：0-0）。

研究结果表面，靶向冷冻球囊消融系统在治疗食管鳞状上皮不典型增生中具有治愈率高、安全性高、患者耐受性好的特点。研究团队柯岩教授表示针对该治疗技术更为深入的研究还在继续，期待取得更好的结果。

图1 研究流程图

图2 典型病例治疗图片

（A）-（C）治疗前，位于6点钟至8点钟的一处浅表平坦型病变，碘色染不着色（USL）；

（D）病变病理结果：鳞状上皮中度不典型增生；

（E）标记病变后置入冷冻消融球囊；

（F）冷冻消融，喷洒制冷剂；

（G）冷冻消融后治疗区域。

图3 典型病例12个月复查图片

（A）  白光内镜食管治疗区域6-8点位瘢痕；

（B）   治疗区域瘢痕NBI观察未见异常；

（C）   治疗区域内未见碘染色阳性病变；

（D）  治疗区域内活检病理提示食管炎症

一种新型经导丝引导胆管活检钳的临床应用效果评价

贺舜教授

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内镜中心王贵齐教授团队开发设计了一种新型经导丝引导胆管活检钳可以降低胆道活检的难度，提高其成功率，是一种安全有效的胆道狭窄病理获取诊断方法。这种新型过导丝胆道活检联合细胞刷检可以提高恶性胆管狭窄诊断的准确性。

胆道狭窄的病因诊断是非常困难的。内镜下细胞刷检(BC)是目前临床主要检测手段，但是仍不能获得满意的病理及细胞学结果。胆道活检术可以提高诊断的准确性，但应用普通活检钳进行胆道内活检，其操作较为困难，往往需要乳头切开或扩张，增加出血风险，同时要求操作者具备较高的ERCP操作经验及技巧。针对上述问题，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内镜中心王贵齐教授团队开发设计了一种新型导丝引导胆管活检钳并进行了初步的临床应用。

该研究回顾分析了2015年9月-2017年8月间因胆管恶性狭窄而行经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）检查的患者，操作过程中经造影评价胆管狭窄部位后，应用过导丝胆管活检钳进行狭窄病变部位活检，活检组织送病理学检测。或同时应用胆管细胞学刷进行病变处细胞学刷检，刷检组织送检病理学，刷检脱落细胞送检细胞学检测。对比分析单纯细胞学刷检与胆管内活检联合细胞学刷检的恶性胆管狭窄诊断率。患者最终诊断以病理细胞学诊断以及至少3个月以上的临床随访资料为最终确诊依据。

结果显示，共计262例患者行ERCP操作，其中最终确诊恶性狭窄243例，良性狭窄19例。行经导丝引导胆管活检钳胆管内活检查者187例（71.4%），所有患者术后均未出现出血、穿孔等活检与细胞学刷检相关并发症。本组患者行胆管内细胞学刷检者247例（94.3%），其中细胞学刷检物送病理检查者208例（79.4%），细胞学刷检物送检细胞学者247例。胆管活检及刷检联合应用者共计176例（67.2%）。胆管内活检诊断恶性胆管狭窄敏感性为60.8%，略低于胆管细胞学刷检66.1%，胆管内活检联合细胞学刷检能明显提高胆管恶性狭窄诊断敏感性达77.7%（表1）

表1 胆管内活检及细胞学刷检诊断良恶胆管狭窄临床效果评价

王贵齐团队5年随访：射频消融治疗食管鳞状细胞瘤疗效较持久，但仍存局限性

射频消融（RFA）治疗早期Barrett食管的疗效已得到广泛认可，但其用于治疗早期食管鳞状细胞肿瘤的癌前病变（ESCN）的报道较少，美国食品与药物管理局（FDA）也尚未批准RFA对ESCN的治疗。国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院王贵齐教授团队的一项5年随访研究显示，RFA可有效治疗大面积病变的ESCN，但不适用于碘染色呈粉色征阳性的ESCN。

该团队前期研究发现，RFA治疗ESCN 短期随访的完全缓解率为87%，但这些研究的随访时间仅为12个月，而本次研究将随访时间扩展至5年，研究其长期随访结果及持续有效性。研究纳入患有中度和重度鳞状上皮内瘤变（MGIN/HGIN）或鳞状细胞黏膜内癌（ESCC）患者，其病变为长度3~12 cm的平坦型[巴黎（Paris）分型为0～Ⅱb型]病变，这些病变碘染色后呈明显的不着色区，针对这些不着色区进行RFA治疗。患者第1年接受每3个月一次的RFA，直到实现完全缓解（复查内镜治疗靶区内活检病理未发现MGIN及以上病灶）。对治疗12个月后达到完全缓解的患者继续随访，每年接受一次内镜下碘染色检查和活检：如果发现平坦型不染色病变，则再次接受RFA治疗；如果发现其他病变，则根据情况由研究者决定是否追加其他治疗。

结果显示，78例患者在治疗12个月后达到完全缓解（CR）（图1），继续中位随访48个月后，有67例患者（86%）仍维持完全缓解；7例患者疾病复发，经RFA治疗后，4例患者再次达到完全缓解；4例患者发生了疾病进展，均追加了内镜黏膜下剥离术（ESD）治疗。研究表明，大部分（86%）12个月治疗阶段完全缓解的患者均在5年随访过程中保持了组织学上的完全缓解。12个月CR但在随访中复发出现新的ESCN的患者也可以通过再次RFA达到再次的完全缓解，只有极少数的患者出现了病变的进展。然而，12个月未达到CR的患者有更高的几率出现病变进展，并且有些患者出现进展期的ESCC需要追加非内镜下治疗。有两例进展患者的癌组织被覆盖在了正常的食管粘膜以下，且内镜下无明显碘染色不着色区域（USL）。结果数据分析发现，对于基线检查中碘染色出现粉红征改变的患者，其疾病复发或进展以及治疗失败的发生率显著增加[风险比（HR）0.4]（图2）。

因此，研究者建议RFA是一种有效的治疗大范围早期食管鳞状细胞肿瘤癌前病变（ESCN）的技术，但应严格掌握适应征，RFA只适用于治疗平坦型的MGIN或HGIN，且病变不存在粉红征阳性的病变；并且必须对治疗或患者进行更加严格的随访方案，包括：12个月治疗阶段内无论活检病理结果如何，必须进行每隔3个月的随访；12个月随访时若仍存在ESCN残留（即治疗失败），将会追加EMR或ESD；12个月完全缓解的患者继续进行5年随访研究，包括每年的精细内镜+碘染色检查及组织病理学活检；若随访中出现任何超出RFA入组标准的病变（如非平坦型病变、粉红征阳性的病变或病理诊断为ESCC）将会直接追加EMR或ESD，以防病变进展；若发现任何正常染色的非平坦型病变，可能存在被正常鳞状上皮覆盖的黏膜下癌变时，必须深取活检。研究团队根据研究结果总结了几项在病例选择及治疗随访中的经验，可以使治疗效果最优化。此外，对于应用RFA治疗ESCN尚需要进行严格的病例筛选及随访方案的研究来进一步的验证其适应征并制定射频消融术的治疗规范及随访标准。

（Presentation Number: Tu1144）

图1 

图2