卵巢癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，死亡率位居首位。我国每年约有5.2万名女性被确诊为卵巢癌，死亡2.2万人。卵巢癌在妇科恶性肿瘤中5年生存率最低，仅为39%，5年复发率最高，达到了70%¹。

首届默沙东肿瘤高峰论坛在上海召开期间，中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科主任吴令英教授称，卵巢癌一旦复发，可选药物少，治疗非常棘手。因此怎样提高疗效、延长复发时间甚至实现治愈是我们面临的重大问题。

中国医学科学院肿瘤医院 吴令英教授

SOLO-1：一线维持治疗带来的“革命”

数据表明，10年间，我国卵巢癌发病率增长了30%，死亡率增加了18%²。卵巢癌早期症状不明显，病情进展就诊时往往已到晚期，因此被称为“沉默的杀手”。

卵巢癌的标准治疗方案一直是肿瘤细胞减灭术+化疗，80%晚期患者在初次治疗中有效，但约70%的患者在治疗后3年内会复发，无铂化疗的间期不断缩短，甚至发展为铂类耐药；复发后手术困难，选择药物也困难，这是导致卵巢癌生存期短的最重要的原因³。

既往，卵巢癌药物研发围绕化疗药物和抗血管生成类靶向药物，虽有进展但总体发展缓慢。近两年，随着PARP抑制剂和免疫治疗药物的“全面开花”，卵巢癌治疗也迎来了久违的“春天”，而以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂也正逐渐成为卵巢癌治疗的新选择。

2018年8月，我国批准首个PARP抑制剂—奥拉帕利片（利普卓）用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，标志着我国的卵巢癌治疗进入靶向时代。

16个月后（2019年12月29日），中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准奥拉帕利用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗，开启了我国卵巢癌的一线维持治疗时代。

SOLO-1是首个在BRCA突变的新诊断晚期卵巢癌患者中评价含铂化疗后一线PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗的随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期研究⁴。

研究结果显示，对入组的391名患者经过为期41个月中位随访，奥拉帕利组相比安慰剂组对于铂治疗敏感、携带BRCA1/2基因致病或疑似致病突变的晚期卵巢癌患者，可以显著延长PFS（图1）:

• 36个月的PFS率达到60%，相比对照组翻了一倍多;

• 奥拉帕利组的中位PFS未达到，安慰剂组13.8个月，HR=0.3(P<0.0001);

• 相比于安慰剂组降低70%复发风险。

图1：SOLO-1研究中，奥拉帕利治疗组显著延长了无疾病进展的生存时间

相比较安慰剂组，奥拉帕利组显著延长至第一次后续治疗的时间至51.8个月（奥拉帕利组vs.安慰剂，51.8vs.15.1）（图2）。

图2：奥拉帕利显著延长第一次后续治疗的时间达36.7个月

作为SOLO-1研究中国部分的主要研究者（PI），吴令英教授如此解读结果：晚期卵巢癌患者在治疗过程中随着治疗次数的增加，每次PFS时间逐渐缩短，说明如果患者接受了PARP抑制剂维持治疗，并不减少也不影响后续的治疗反应；此外，本次试验中纳入了64例中国患者，这一部分的数据对中国患者的临床治疗具有重要的参考价值。总体来说，SOLO-1将为卵巢癌治疗带来一场“革命”！

下一场革命：联合治疗还是“去化疗”

综合SOLO系列研究可以发现，对于晚期卵巢癌患者，无论是初治还是铂敏感复发，奥拉帕利作为维持疗法或多线治疗后的单药治疗都可以带来显著的无疾病进展生存获益，而且让晚期卵巢癌的全程管理成为可能。联合治疗能否让卵巢癌治疗更上一层楼？ PFS能否再创新高？

近几年，卵巢癌的联合治疗主要围绕含铂化疗联合抗血管生成靶向药物。

2014年，美国FDA基于AURELIA研究（表1），批准贝伐单抗联合化疗用于铂耐药复发性卵巢癌。ICON7及GOG218研究将贝伐单抗应用于初治卵巢癌患者，中位无进展生存期分别延长2.4个月（表2）及3.8个月（表3）。基于这两项研究，2018年，美国FDA批准贝伐单抗联合化疗作为初始手术后晚期卵巢癌患者的治疗方案 ⁵。

表1 AURELIA研究结果显示联合贝伐单抗显著延长PFS至6.7个月

表2 ICON7研究结果显示联合贝伐珠单抗一线治疗可显著延长高复发风险患者的PFS至16.0个月

表3 GOG218研究结果显示联合贝伐珠单抗一线治疗并给予贝伐维持治疗可显著延长PFS至14.1个月

回顾贝伐单抗一线维持治疗的GOG218研究，贝伐单药组维持比无维持组的PFS已经有显著性获益，达到14.1个月。为了进一步提升PFS，PAOLA-1研究评估在贝伐的基础上再加用奥拉帕利，并且取得阳性结果，将卵巢癌一线维持的获益再提高一个档次。

PAOLA-1是一项针对含铂化疗和贝伐单抗治疗后的新诊断晚期卵巢癌患者，进行奥拉帕利和贝伐单抗维持治疗对比贝伐单抗单药维持治疗的研究6。该研究入组的患者为无论BRCA突变或手术残余病灶与否的新诊断晚期卵巢癌患者，旨在评估奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗的疗效和安全性。

研究结果：扩大的患者入组范围，不受手术结果或BRCA突变状态限制；联合用药对比贝伐珠单抗单药维持，总入组人群改善了PFS（22.1个月vs 16.6个月，见图3）；BRCA突变和同源重组缺陷（HRD）阳性患者PFS获益最大（BRCA突变：37.2个月vs 21.7个月，HRD阳性：37.2个月 vs 17.7个月，见图4和图5）；安全性与既往试验基本一致，两种药物的不良反应未出现交叉重叠，耐受性和生活质量不受影响。

图3：PAOLA-1研究ITT人群（无论基因突变状态）PFS分析

图4：PAOLA-1研究中基于tBRCAm-PFS的分析结果

图5：PAOLA-1研究中基于HRD-PFS的分析结果

除了联合用药取得了亮眼的成绩，奥拉帕利后线单药治疗铂耐药卵巢癌患者，PFS的结果也远超化疗。SOLO-3研究评估了奥拉帕利对比非铂类单药用于BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌的疗效。结果显示，中位PFS在奥拉帕利组（n=178）和化疗组（n=88）分别为13.4个月和9.2个月（HR 0.62，P=0.013）；研究者评估的中位PFS分别为13.2个月和8.5个月（HR 0.49，P<0.001），均以奥拉帕利组显著更优。

PARP抑制剂对于BRCA突变患者的单药治疗显示出比非铂化疗更好的疗效，并且其安全性方面也优于化疗药物。这为后线铂敏感复发生殖系BRCA突变（PSR gBRCAm）患者提供新的选择⁷。吴教授认为，目前尚没有PARP抑制剂和含铂化疗对比的研究数据，因此还不能定论这些靶向药物可以替代含铂化疗，除非患者对铂过敏或不愿意接受化疗。

综上，吴教授总结，无论是SOLO系列研究中单药维持治疗，还是PAOLA-1研究中联合维持治疗，PARP抑制剂在晚期卵巢癌患者中都取得了有意义的疗效，而在不论突变状态和无化疗间期（6~12个月或12个月以上）患者中，联合治疗用于一线维持治疗的疗效均优于单药。安全性方面，联合治疗组在高血压、蛋白尿方面明显增加之外，其他方面没有太大的区别，即毒副作用可耐受。

革新临床实践，基因检测是基础

PARP抑制剂研发历程已长达半个世纪，伴随着Study19（第一项评估PARP抑制剂用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的大型随机对照临床试验）⁸、SOLO-2（Ⅲ期研究，评价PARP抑制剂奥拉帕利在铂类敏感复发的BRCA1/2突变卵巢癌患者中的疗效和耐受性）⁹、SOLO-1等卵巢癌治疗领域众多里程碑研究结果公布，奥拉帕利逐渐将卵巢癌维持治疗向前线治疗推进，从而覆盖更多的患者。

提到关于BRCA基因检测的问题时，吴教授讲到，BRCA基因检测的研究开始较早，但当时局限于有卵巢癌、乳腺癌家族史，应用范围较窄。随着SOLO-1、SOLO-2、Study19等研究结果不断公布，更多的医生、患者了解到基因检测的作用，对于基因检测的接受度越来越高。

如在SOLO-1结果显示，与安慰剂组相比，PARP抑制剂在对BRCA突变晚期卵巢癌患者缓解疾病进展方面有显著的统计学和临床意义，这也证实了BRCA检测在卵巢癌早期诊断中的重要性。在一线治疗中，当不了解病人是否为铂敏感体质时，BRCA突变是辨别患者是否有HRR缺陷的最佳方法，也可辨别出能在PARP抑制剂治疗中最能受益的患者人群。

目前基因检测比例最高的是浆液性癌、子宫内膜样癌，透明细胞癌等也有一定的比例。所以除了粘液性癌之外，其他上皮癌都推荐BRCA基因检测。可见，BRCA检测对所有患者都很重要，检测可以帮助患者了解正确的疾病管理方法，指导临床制定靶向治疗方案¹⁰。当然，它也是判断女性是否有能遗传到下一代的携带性BRCA突变的重要方法。如果她的一级亲属当中有BRCA基因突变的携带者，我们便可以推荐她的亲属进行有效的预防，可以通过降低卵巢癌风险的输卵管切除术，来预防卵巢癌的发生。

但到目前为止，BRCA检测在中国应用仍然有限。吴教授认为有两方面的原因；一方面受限于患者的经济条件，另一方面是大众对该检查的认识度不足，包括相关的妇科和妇科肿瘤方面的医生。因此，应该加强此方面的学术和科普宣教，让更多的医务工作者和患者、大众了解到BRCA检测的临床意义。

总结

PARP抑制剂在卵巢癌方面的研究结果充分显示了其对于卵巢癌治疗的疗效，这也是近年来上皮性卵巢癌靶向治疗中的突破性进展。未来，PARP抑制剂联合抗血管生成药物、抗肿瘤靶向药物、PD-1/PD-L1单抗将是重要的研究方向和热点，期待为卵巢癌患者带来更多获益。

参考文献

1、Freddie Bray,et al. CA CANCER JCLIN 2018(1):1-31.

2、高永良；孔北华. 卵巢癌的预防[J] 现代妇产科进展,2001,10(2):81-82.

3、卢淮武，霍楚莹，林仲秋.《2019NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南(第1版)》解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2019,35(5):536-546.

4、MooreK,ColomboN,ScambiaG,etal. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer[J]. The new england journal of medicine,2018,379(26):2495-2505.

5、NCCN. Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. 2018.V2：MS-16.

6、LBA2_PR - Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial: Olaparib plus bevacizumab (bev) as maintenance therapy in patients (pts) with newly diagnosed, advanced ovarian cancer (OC) treated with platinum-based chemotherapy (PCh) plus bev [J]. Annals of Oncology ,2019,30 (5): 851-934.

7、Olaparib monotherapy versus (vs) chemotherapy for germline BRCA-mutated (gBRCAm) platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (PSR OC) patients (pts): Phase III SOLO3 trial[J]. Journal of Clinical Oncology,2019,37(15):5506-5506.

8、Ledermann, J. et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum- sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol,2014(15):852–861.

9、Nalley, Catlin. Phase III SOLO-2 Data Demonstrates High Survival Benefit of Olaparib[J]. Oncology Times, 2017, 39(9):24-25.

10、郭文平，赵烨. BRCA基因突变的上皮性卵巢癌化疗研究进展[J]. 临床医药文献电子杂志,2017,4(55):10872-10873.

（本文由吴令英教授审校）