壹生资讯-迷“雾”求生，循肺觅源——肺淀粉样变性1例|北医三院精粹病例专栏

您已通过HCP身份认证和信息审核

(

迷“雾”求生，循肺觅源——肺淀粉样变性1例|北医三院精粹病例专栏

2025-04-11作者：论坛报小璐资讯

原创

作者：北京大学第三医院呼吸与危重症医学科郭晨霞孙丽娜乔一娴朱红周庆涛北京大学基础医学院病理学系/北京大学第三医院病理科朱翔

随着医疗技术的不断进步，经典、疑难临床病例的分享与讨论十分重要。它不仅能为医生提供宝贵的实践经验，还能推动医学知识的更新与发展。为此，《中国医学论坛报》与北京大学第三医院呼吸与危重症医学科孙永昌教授团队携手合作，共同打造“北医三院精粹病例”专栏，每季度更新一期，本期专栏带来的疑难病例是肺淀粉样变性。

病史简介

患者女，73岁。2024年10月28日入院，主诉进行性呼吸困难5个月。

现病史

5个月前，患者无明显诱因出现呼吸困难，伴咳嗽，无发热、咳痰，于外院行胸部计算机体层摄影（CT）示“双肺可见斑片状渗出影”，考虑“肺部感染”，予莫西沙星0.4g1次/d静脉输液抗感染治疗2周，呼吸困难无明显改善。4个月前，无明显诱因出现发热，T_max38.5℃，伴咳嗽、咳少量白痰，测甲流免疫球蛋白（Ig）M（+），胸部CT示“双肺炎性病变可能”，考虑“社区获得性肺炎、流行性感冒”，予奥司他韦抗病毒、莫西沙星0.4g抗感染治疗9天，患者体温降至正常出院，呼吸困难仍无改善，需家庭氧疗，吸氧2L/min状态下外周氧饱和度维持在94%~96%。2个月前，患者自觉活动后气短明显加重，再次就诊于外院，复查胸部CT示“双肺炎性病变可能、较前部分新发，范围扩大”（图1），行支气管镜肺泡灌洗，肺泡灌洗液（BALF）计数“中性粒细胞91.95%，巨噬细胞7.78%，嗜酸性粒细胞0.22%，淋巴细胞0.06%”，BALF病原体二代测序（NGS）检测示耶氏肺孢子菌（序列数不详），考虑“耶氏肺孢子菌肺炎”，予复方磺胺甲噁唑2片，3次/d口服抗感染治疗1个月，并给予氧疗（2~4L/min），呼吸困难无明显缓解。10余天前，于我院急诊复查胸部CT可见“双肺多发斑片状渗出影”，考虑“间质性肺炎、呼吸衰竭”，为求进一步诊疗收入呼吸重症监护室。患者自发病以来无口干、眼干、关节痛，皮疹等不适，体重近半年下降8kg。

既往史

2007年，确诊多发骨髓瘤，应用硼替佐米+泼尼松方案8个疗程，后出现严重腹泻，于2009年停用西药，此后应用中药治疗至2023年4月。2018年，复查骨穿示幼浆细胞14%，血M蛋白1.1g/L。2020年，因多发骨质破坏行骨水泥术。2023年10月复查CT示多发骨质破坏。发现肌酐升高2月。

个人史、婚育史及家族史

既往为通信专业人员，已退休，久居家中。否认使用加湿器，否认宠物饲养史，否认动物皮毛接触史，否认发霉物质接触史，否认生食牛羊肉史，否认牧区、疫区、疫水接触史。无吸烟、饮酒史。家族史无特殊。

图1 2024年8月16日外院胸部CT示双肺多发磨玻璃渗出影，右肺下叶可见小叶间隔增厚

体格检查

体温36.2℃；心率92次/min；呼吸频率26次/min；血压141/87mmHg。神清语利。全身浅表淋巴结未触及肿大，全身皮肤未见皮疹。双肺叩诊清音，双下肺可闻及湿啰音，无胸膜摩擦音。心、腹查体均无异常。双下肢无水肿。双侧病理征阴性。

辅助检查

血常规：白细胞8.17×10⁹/L，血红蛋白86g/L↓，血小板389×10⁹/L，淋巴细胞百分数17.6（%）↓，中性粒细胞百分数80.8（%）↑。2024年8月16日，外院胸部CT示双肺多发磨玻璃渗出影，右肺下叶可见小叶间隔增厚（图1）。

入院诊疗

初步诊断

①肺部阴影原因待查，耶氏肺孢子菌肺炎？②Ⅰ型呼吸衰竭；③多发性骨髓瘤；④骨水泥术后；⑤慢性肾功能不全；⑥贫血（中度）；⑦腰椎间盘突出。

辅助检查

入院后收入呼吸重症监护病房，实验室检查结果如下。

血常规示白细胞10.74×10⁹/L，血红蛋白98g/L↓，血小板446×10⁹/L，淋巴细胞百分数23.6（%）↓，淋巴细胞绝对值2.53×10⁹/L↓，中性粒细胞百分数73.4（%）↑，中性粒细胞绝对值7.89×10⁹/L↑，嗜酸粒细胞百分比0.5%；

生化组合示肝功、电解质均正常，钙2.01mmol/L，血尿素氮（BUN）8.8mmol/L，肌酐126μmol/L↑；

N末端脑钠肽前体1990pg/ml↑；

肿瘤标志物示癌胚抗原（CEA）5.15ng/ml，神经元特异烯醇化酶（NSE）29.5ng/ml，细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）6.65ng/ml，鳞状细胞癌抗原（SCC）2ng/ml；

血气（鼻导管吸氧3L/min）示pH7.38，PO₂191mmHg，PCO₂43.3mmHg；

尿常规示尿潜血（-），尿蛋白（±），比重1.012；

血1,3-β，D葡聚糖（G）试验438pg/ml↑，军团菌抗体、半乳甘露聚糖（GM）试验、巨细胞病毒（CMV）及人类疱疹（EB）病毒脱氧核糖核酸（DNA）均阴性；

抗核抗体（ANA）1∶80，抗核抗体谱（抗RO-52弱阳性，抗线粒体抗体M2亚型弱阳性），抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）及抗双链DNA阴性；

免疫球蛋白七项示IgA0.225（g/L）↓，免疫球蛋白IgM0.203（g/L）↓；

血免疫球蛋白固定电泳示白蛋白47.4（%）↓，α1-球蛋白5.2（%）↑，α2-球蛋白13.8（%）↑，β-球蛋白12.2（%）↑，γ-球蛋白21.4（%），白蛋白/球蛋白0.9↓，IgG免疫电泳（单克隆区带），轻链λ免疫电泳（双克隆区带），M蛋白8.1（%）；

尿免疫球蛋白固定电泳示轻链λ免疫电泳（单克隆区带）；

血清轻链蛋白示1530mg/dl，尿轻链4930mg/dl；

腹盆腔CT平扫示盆腔弥漫性渗出性改变，腹壁下软组织水肿，双侧肾上腺增粗，右肾复杂型肾囊肿，L1椎体骨水泥术后改变；

超声心动图示二尖瓣反流（轻度），主动脉瓣反流（轻度），三尖瓣反流（轻度），肺动脉收缩压（PASP）56mmHg，左室舒张功能减退，左心室射血分数（LVEF）65%，下腔静脉内径正常，呼吸变化率减低；

心电图示窦性心律，T波异常，心率88次/分；

2024年10月28日胸部CT检查示，双肺弥漫磨玻璃影，下叶可见小叶间隔增厚，肺门、纵隔未见淋巴结（图2）。

支气管镜检查（10月28日）

支气管镜下见气道大致正常，于右肺中叶内侧段行支气管肺泡灌洗，灌入生理盐水120ml，回收65ml。

BALF细胞计数及分类示细胞计数35×10⁴/ml（↑），巨噬细胞占比91%（↑），淋巴细胞占比7%，中性粒细胞占比2%，嗜酸性粒细胞0%。

BALFNGS示疑似病原体及序列数：脓肿分枝杆菌（13）、肺炎克雷伯菌（31）、人类疱疹病毒4型（EBV）（9602）、黄曲霉（139）、鲍曼不动杆菌（90）。

BALF曲霉菌、新型隐球菌、耶氏肺孢子菌DNA未检出；肺孢子菌六胺银染色，巨细胞病毒DNA，细菌、真菌培养，涂片找细菌、真菌、结核菌均阴性。

图2 2024年10月28日胸部CT示双肺弥漫磨玻璃影，下叶可见小叶间隔增厚

诊疗过程

入院后初期，因考虑患者为免疫缺陷宿主，呼吸困难伴咳嗽、咳痰，近期加重，双肺呈弥漫间质性肺炎表现，不除外机会性肺炎（包括耶氏肺孢子菌或巨细胞病毒感染），予复方磺胺甲噁唑2片tid、更昔洛韦0.25gq12h治疗，同时联合丙种球蛋白20g×5d及甲泼尼龙40mgbid×5d→60mgqd×9d→40mgqd静脉输液治疗。待BALF病原学检测结果回报后，未见耶氏肺孢子菌及巨细胞病毒感染证据，停用复方磺胺甲噁唑及更昔洛韦。患者呼吸困难稍改善，鼻导管吸氧2~3L/min，于11月10日转入普通病房。

入院14天后复查胸部CT示双肺弥漫磨玻璃影，部分磨玻璃结节较前吸收，下叶小叶间隔增厚，胸膜下斑片状模糊影（图3）。

图3 治疗前后胸部CT对比

患者双肺弥漫性磨玻璃影性质未明，经全科疑难病例讨论，考虑患者为免疫抑制宿主，主要表现为呼吸困难，病程中反复发热，抗感染治疗体温可正常，但呼吸困难进行性加重，CT提示双肺病变无显著改善，考虑为非感染性疾病基础上反复出现感染，再结合患者既往存在多发性骨髓瘤病史，考虑多发性骨髓瘤相关肺部表现的可能性较大。

多发性骨髓瘤合并肺内弥漫磨玻璃影除了肺部感染性疾病之外，还可能有多种表现：①肺淀粉样变性，影像学为双肺弥漫磨玻璃影，结节影，空气潴留征，肺组织病理为弥漫性实质和血管淀粉样蛋白沉积，刚果红染色阳性，偏振光显微镜下苹果绿双折射；②多发性骨髓瘤肺浸润，可有反复发热、咳嗽、咯血等表现，胸部CT示双肺多发磨玻璃影，小叶间隔增厚，肺活检病理显示细支气管和间质大量浆细胞；免疫组化染色显示浆细胞中含有CD79a、上皮膜抗原和CD138；此外，免疫组化证实浆细胞存在轻链；③肉芽肿性淋巴细胞间质性肺病（GranulomatousLymphocyticInterstitialLungDisease），临床表现可有咳嗽、气短症状，影像学同样为双肺弥漫磨玻璃渗出影，肺活检病理示间质性淋巴浸润，免疫组化染色显示以T淋巴细胞为主，细胞数量较多，CD₄⁺T细胞高于CD₈⁺T细胞。为进一步明确患者肺内病变性质，于11月12日再次行全麻下支气管镜检查，于右肺下叶外基底段、后基底段分别行冷冻肺活检各1块，共取肺组织2块，送病理（图4）。

右下叶外、后基底段经支气管冷冻肺活检（TBCB）标本：少量支气管壁及周围肺组织，肺组织肺泡结构存在，肺泡间隔弥漫增宽，支气管壁黏膜下、肺间质及肺泡间隔内可见多量粉染无结构物质，局灶可见钙化，部分肺泡腔内可见少许组织细胞，未见明显浆细胞聚集；部分肺泡上皮反应性增生；结合免疫组化、特殊染色及偏振光观察，倾向于轻链型弥漫性肺泡-间隔（间质性）淀粉样物沉积症。免疫组化：TTF-1（+），CD68（KP1）（+），CD138（个别+），TTF-1（+），CD68（KP1）（+），CD138（-），κ（-），λ（+）；特殊染色：刚果红（+），马松（Masson）三色（+）（图5）。故该患者进行性呼吸困难，双肺逐渐加重的弥漫磨玻璃影及网格影的病因是肺淀粉样变。

图4 患者病理组织（HE染色）

图5 患者病理组织（刚果红染色）

与此同时，骨髓活检病理示有核细胞成分约占40%，三系造血细胞均可见，局灶可见浆细胞样聚集。骨髓血液病免疫分型-骨髓瘤示可见1.09%异常浆细胞。骨髓细胞学检查示骨髓增生活跃，浆系总占20.5%，幼浆占20%。血液科会诊意见：患者骨穿提示多发性骨髓瘤进展，有启动全身抗肿瘤治疗的指征。最终诊断多发性骨髓瘤；继发性淀粉样变性；肺淀粉样变性。后续治疗转入血液科，予达雷妥尤单抗治疗。

讨论

淀粉样变性是指蛋白—多糖复合体组成的不溶性淀粉样物质沉积于细胞外基质，导致组织结构破坏和器官功能损害的一组临床综合征，可发生于全身多个器官，累及肾脏、心脏、血管壁、神经系统、肺脏和皮肤等。1854年首次发现了一种经碘处理后呈淡蓝色，经硫酸处理后呈紫色的脑部物质，并首次将其命名为淀粉样变性。现已发现30余种蛋白为人类中的促淀粉样蛋白，但只有部分可对肺部产生临床影响。本病一般分为原发性免疫球蛋白轻链（AL）型和继发性（AA）型淀粉样变性。AL型淀粉样变性往往累及全身，表现为单克隆免疫球蛋白轻链片段在身体的各个器官中沉积，是一种临床表现多样的浆细胞疾病。AA淀粉样变性继发于慢性炎症，其淀粉样蛋白由急性期反应物血清淀粉样A蛋白所组成，容易累及肾脏。特殊类型为由甲状腺素转运蛋白（前白蛋白）沉积所致的淀粉样变性，即转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）可以是①年龄相关的（ATTRwt），伴甲状腺素和视黄醇载体蛋白的沉积（尤其在心脏）；②家族性的（ATTRm），突变蛋白沉积在外周神经系统和心脏。

淀粉样变性几乎可以累及全身各个器官，仅累及单一器官的为局限性淀粉样变性（10%~20%），反之则为系统性淀粉样变性（80%~90%）。约50%淀粉样变性累及呼吸系统。肺淀粉样变性可以分为六种形式。

（1）结节性肺淀粉样变性是肺淀粉样变性的最常见形式，几乎都是由局部Ig轻链型（AL型）淀粉样变性引起。影像学表现：结节通常轮廓光滑或有时呈分叶状，但也发现过毛刺状结节。结节可为单发，也可为多发。结节直径从8mm到3cm不等（偶尔更大），主要见于中下肺野，从胸膜下间隙延伸到肺门，但不伴相关淋巴结肿大。大部分会有钙化和骨化的沉积。＜10%可见空洞。生长速度极其缓慢。

（2）囊性肺淀粉样变性是一种罕见的局部淀粉样变性，其肺囊肿的形成和进行性生长归结于淀粉样沉积部分阻塞远端气道所导致的球-阀机制。主要发生于女性（62%），患者中位年龄为61岁，常与干燥综合征（48%）和MALT淋巴瘤（33%）相关。影像学表现：中下肺野通常存在多个薄壁囊肿（通常＞10个），伴或不伴钙化。囊肿直径不一，但最常为＜1~2cm。囊肿呈圆形或分叶状，往往比结节性淀粉样变性更明显地逐渐增大。

（3）气管支气管淀粉样变性，完全由局部Ig轻链型（AL型）淀粉样沉积引起。气管弥漫受累，大气道受累为主，累及膜部。患者有症状时，症状可能包括咳嗽、喘息、咯血。诊断该病变需要联用颈部和胸部CT平扫和上气道显像，确诊则需活检。

（4）弥漫性肺实质淀粉样变性，最常发生于系统性AL型淀粉样变性患者（在2/3的病例中源于λ轻链，在其余病例中源于κ轻链）。AA型少见，ATTR型罕见。影像学表现多见基底肺野的网状影、小叶间隔增厚、融合性实变，以及2~4mm的微结节，预后较差。未治疗患者的中位生存期为13个月，随着心力衰竭的发展，生存期缩短至不到4个月。

（5）胸膜疾病见于1%~2%的系统性（AL型）淀粉样变性患者。淀粉样变性所致胸腔积液的量为中等且利尿治疗的效果不佳。主要症状为呼吸困难。37%病例的胸腔积液生化组成呈渗出性。若Ig轻链型（AL型）淀粉样变性患者并发心肌病并在胸部影像学检查中检出胸腔积液，应怀疑胸膜疾病。通过胸膜活检病理诊断确认。

（6）淋巴结肿大，为淀粉样变性的罕见表现。常见的部位包括纵隔（30%）、颈部或锁骨上（23%）、腹股沟（17%）和腋窝（15%）。在有系统性淀粉样变性相关胸部受累的患者中，75%存在纵隔或肺门淋巴结肿大。此类淀粉样变性最常与系统性Ig轻链型（AL型）淀粉样变性相关（83%），也零星见于ATTRm型、ATTRwt型或继发性AA型淀粉样变性病例。

本例患者影像学胸部CT主要表现为双肺弥漫的磨玻璃影伴小叶间隔增厚，冷冻肺活检病理示支气管壁黏膜下、肺间质及肺泡间隔内可见多量粉染无结构物质，刚果红染色阳性，诊断肺淀粉样变性明确。且患者肺淀粉样变性影像特点为弥漫性、较为均一的磨玻璃影及下肺为主的网格影，是肺淀粉样变性中的一种罕见的肺泡-间隔（间质性）淀粉样变性类型，预后比较差，容易反复合并感染。结合患者既往骨髓瘤病史，最终诊断继发性淀粉样变性——肺淀粉样变性。

小结

多发性骨髓瘤患者出现肺内病变可能为肺部感染、骨髓瘤肺浸润、肉芽肿性淋巴细胞间质性肺病、淀粉样变性，轻链沉积病等，除肺部感染外，其他病因的鉴别需进一步活检明确。冷冻肺活检是弥漫性实质性肺疾病病理诊断的重要手段。弥漫性实质淀粉样变作为多发性骨髓瘤的肺部表现比较罕见。弥漫性肺泡-间隔（间质性）淀粉样变性是肺淀粉样物质沉积的一种类型，可反复合并肺部感染，预后差。

本文由中国医学论坛报社呼吸与危重症编委会副主编、北京大学第三医院孙永昌教授组稿（梁瀛教授审稿）

200 评论

知情同意书

迷“雾”求生，循肺觅源——肺淀粉样变性1例|北医三院精粹病例专栏

热门资讯

关于我们

中国医学论坛报微信矩阵

助力乡村振兴帮扶行动

友情链接