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转录因子通过调控基因表达来改变细胞功能的过程被称为转录因子介导的重编程。肾脏损伤时，肾脏细胞微环境改变，成纤维细胞中的一组转录因子被诱导激活，协同调控成纤维细胞分化和功能。其中，转录因子Twist1，已被证明与肾纤维化的发展密切相关，并在肾小管细胞中起促进间质纤维化的作用。然而，Twist1在肾脏纤维化疾病发展过程中对成纤维细胞表型重编程的影响尚不清楚。
带着这一科学问题，来自南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）的毛慧娟、邢昌赢、任加发教授团队以成纤维细胞中的Twist1为研究对象开展了系列研究，并揭示了Twist1通过信号蛋白Prrx1/TNC激活成纤维细胞促进纤维化的机制。研究论文于2024年8月发表在Kidney International，标题为“Transcription factor Twist1 drives fibroblast activation to promote kidney fibrosis via signaling proteinsPrrx1/TNC”。
首先，作者为了探究肾纤维化时Twist1在成纤维细胞中的影响，通过分析现有的肾纤维化模型的数据和对UUO/IRI模型中Twist1的蛋白表达进行定位定量分析。结果显示：Twist1在小鼠和人纤维化肾脏的间质肌成纤维细胞中表达和活性明显增加。这表明Twist1与成纤维细胞诱导分化为肌成纤维细胞有关。（图1）
图1 Twist1与成纤维细胞诱导分化为肌成纤维细胞有关
成纤维细胞分化和增殖是肾纤维化的关键致病特征，作者为了研究Twist1在其中的作用，通过分析TGFβ1和FBS诱导后NRK-49F细胞（大鼠肾间质成纤维细胞系）中Twist1的含量和纤连蛋白 (FN) 、α-SMA和CyclinD1等蛋白表达水平。结果显示：诱导后Twist1、FN和α-SMA等表达皆升高，Twist1敲低后，蛋白表达下降，NRK-49F细胞分化增殖缓解。这表明Twist1信号传导促进TGFβ1和FBS诱导的成纤维细胞活化和增殖。（图2）
图2 Twist1信号传导促进TGFβ1和FBS诱导的成纤维细胞活化和增殖
随后，作者为了探究Twist1促进成纤维细胞激活所介导的通路，通过预测和数据分析，发现影响纤维化的转录因子Prrx1与Twist1密切相关。通过 TGFβ1诱导成纤维细胞，检测Prrx1及其下游蛋白Tenascin-C (TNC)含量，并进行 ChIP-PCR分析。结果发现：TGFβ1诱导后Prrx1和TNC含量增加，Twist1或Prrx1敲除后，TNC和纤维化相关蛋白表达明显减少，Prrx1结合在TBS1上。这表明Twist1部分通过Prrx1/TNC促进TGFβ1激活成纤维细胞。（图3）
图3 Twist1信号部分通过Prrx1/TNC促进TGFβ1激活成纤维细胞
为了探究成纤维细胞Twist1缺失与肾纤维化的关系，通过构建成纤维细胞条件敲除Twist1小鼠（KO鼠），检测UUO/IRI后纤维化相关指标及Prrx1和TNC蛋白表达。结果发现：KO鼠相较于WT鼠手术后纤维化的组织学变化明显减轻，Twist1诱导的FN和α-SMA等相关蛋白表达基本被消除，Prrx1和TNC蛋白表达受限。这表明成纤维细胞中Twist1缺失抑制Prrx1/TNC产生改善UUO/IRI诱导的肾纤维化。（图4）
图4 成纤维细胞Twist1缺失抑制Prrx1/TNC产生改善手术诱导的肾纤维化
为了确认药物阻断Twist1信号传导是否可以减轻肾脏纤维化，作者对UUO/IRI模型小鼠进行Harmine（抑制Twist1功能）治疗。结果显示：Harmine给药可以显著减少由UUO/IRI引起的肾脏纤维化面积，显著降低FN、Col-I、α-SMA、Twist1、Prrx1和TNC的蛋白水平。这表明Harmine抑制Twist1信号可能通过抑制成纤维细胞活化减轻UUO/IRI诱导的肾间质纤维化。（图5）
图5 Harmine抑制Twist1信号减轻UUO/IRI诱导的肾间质纤维化
文章结论与展望
在本研究中，作者揭示了Twist1/Prrx1/TNC通路在纤维化肾脏中促进成纤维细胞的活化的作用。具体而言，成纤维细胞中Twist1/Prrx1/TNC通路会产生损伤性物质，进一步促进成纤维细胞的增殖和分化。同时，成纤维细胞通过分泌通讯蛋白与肾脏微环境中的其他细胞进行串扰，重塑局部炎症和纤维化微环境，从而加剧肾脏炎症和纤维化。因此，敲除成纤维细胞中的Twist1或用Harmine进行药物阻断可减轻小鼠UUO/IRI后的肾纤维化。该研究为纤维化肾病的潜在治疗干预提出了新策略。
来源：KidneyCode
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