随着免疫治疗在肿瘤治疗领域的不断深入，晚期肺癌的治疗策略正经历着前所未有的变革。在近期落幕的WCLC和ESMO大会上，多项重磅研究的披露为晚期肺癌的治疗提供了新的思路和选择。本文将通过杨农教授和刘安文教授视角，深入探讨这些研究进展对临床实践的影响，以及未来治疗策略的展望。

杨农教授：在免疫耐药这一挑战性领域，研究者们最初将目光投向了免疫联合应用抗血管药物，但既往免疫联合抗血管生成治疗的III期研究均未能取得预期的成功。今年WCLC上报道的SAFFRON-301研究，探索了替雷利珠单抗与司曲替尼的联合疗法，用于治疗在铂类化疗和抗PD-1或PD-L1抗体治疗中或治疗后出现进展的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，对于既往接受过治疗的晚期/转移性NSCLC患者，替雷利珠单抗联合司曲替尼的疗效与多西他赛相当，但与较高的不良事件发生率相关，这导致了研究因安全风险与收益风险分析不佳而被终止。帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗针对既往接受过免疫治疗患者的研究正在开展，未来能否建立免疫耐药的新标准，我们拭目以待。

除了联合抗血管生成治疗，我们一直在新药领域不断探索，针对不同机制的研究也正在开展，特别是近年大火的ADC。近日披露的CARMEN-LC03（靶向CEACAM5）研究和EVOKE-01研究（靶向TROP-2）均失败。另一项TROPION-Lung01研究，评估了Dato-DXd单药对比多西他赛在经治的有或无驱动基因改变的局部晚期或转移性NSCLC患者，前期披露了双主要终点中的PFS，两组中位PFS分别为4.4个月对比3.7个月，HR值为0.75，进一步分析显示PFS获益主要由非鳞癌患者驱动。本次WCLC更新了该研究的OS结果，结果显示在ITT人群，中位OS分别为12.9个月和11.8个月，HR值为0.94，P值为0.53。在预先指定的非鳞状亚组中，Dato-DXd治疗患者中位OS数值更长，分别为14.6个月和12.3个月，HR值为0.84。虽然PFS和OS有临床改善，但获益不具突破性，ADC在免疫耐药人群仍需进一步探索。

一项帕博利珠单抗联合普那布林和多西他赛在治疗免疫耐药的转移性NSCLC的II期研究取得了积极结果：主要终点ORR为21.1%，DCR为89.5%，中位DoR为11.4个月，中位PFS为8.63个月，安全性可耐受。另外癌症疫苗OSE2101治疗免疫检查点抑制剂产生继发性耐药的HLA-A2阳性转移性NSCLC患者的随机、开放标签的III期研究正在进行。其他众多新联合研究在两个大会中均显示出积极结果。

目前在临床实践中，对于免疫耐药的患者，还是要针对其情况，制定综合治疗策略。尽管在面对免疫耐药的挑战时，部分联合疗法研究遭遇挫折，但不断探索的新策略和药物仍为NSCLC患者带来了希望。未来的研究将继续寻找更有效的治疗方案，以期突破耐药局限，提高患者的生存率和生活质量。

刘安文教授：今年的WCLC大会最值得关注的研究就是的HARMONi-2研究[4]，该研究公布了主要研究终点PFS的结果。在过去的几年里，以帕博利珠单抗为代表的免疫治疗已经成为晚期驱动基因阴性患者一线的标准治疗，HARMONi-2研究是否能打破目前的治疗格局，还需要认真梳理和解读。

从研究设计上来讲，HARMONi-2研究是一项随机双盲三期临床研究，依沃西单抗与帕博利珠单抗的中位PFS 11.1个月vs 5.8个月，TPS 1-49%的、鳞癌（特别是中央型）、脑转移和肝转移等亚组各亚组分析的结果均衡；两组ORR为50% vs 38.5%，不论是PD-L1高表达还是低表达，鳞癌还是腺癌，获益趋势均一致。安全性上来讲，总体上治疗相关毒性事件发生率也翻了一倍(29.4%对15.6%)，可能与VEGF相关AE显著增加相关（47.7% vs 21.1% ），但导致停药和死亡的比例更低；发生率≥10%的TRAE中，依沃西单抗组蛋白尿、高血压和的发生率高于帕博利珠单抗组（所有级别和≥3级）。

当然该研究也有它的局限性，首先，在PD-L1表达1-49%的人群中，目前临床上大多采用免疫治疗联合化疗的方案，在KEYNOTE-042研究PD-L1表达1-49%人群中，OS的HR值为0.92，而KEYNOTE-189研究中PD-L1表达1-49%人群OS的HR 值为0.66。因此化疗的作用在此类人群中的作用是不可忽视的。其次，HARMONi-2入组全都是中国受试者，研究结果的外推性弱，需要在非亚裔的人群中开展确证性研究。最后，对于免疫治疗而言，OS还是非常重要的终点，我们仍然需要等待这一结果的出现。总而言之，HARMONi-2研究结果目前并没有全部揭晓，最终仍需要静待OS数据为这项研究一锤定音。

另外，WCLC和ESMO大会上有多项III期研究长期随访结果更新，包括EMPOWER-Lung1研究5年随访结果^[1]，RATIONALE-307研究4年随访结果^[2]和GESTONE-302研究4年随访结果^[3]等，这些研究结果也进一步夯实免疫治疗在晚期一线NSCLC的长生存获益。此外，KEYLYNK-006研究^[15]的阴性结果证实了在KEYNOTE-189治疗方案的基础上维持期加奥拉帕利治疗这一治疗探索未能突破KEYNOTE-189设立的标杆地位。

刘安文教授：SCLC的治疗一直是临床的难点，免疫疗法的获益程度似乎低于其他实体瘤，新型免疫检查点抑制剂、新型化疗药物、双抗、ADC药物的兴起为小细胞肺癌的诊疗探索提供了一个新的思路。

目前靶向DLL3、靶向B7H3是研究热点，其中DLL3靶点发展最为迅速，在SCLC中有多种DLL3靶向疗法正在进行中，包括：DLL3 /CD3靶向T细胞接合器，DLL3 /CD47靶向T细胞接合器，DLL3靶向ADC，DLL3靶向CAR-T疗法等。DLL3/CD3双抗Tarlatamab已经获得FDA加速批准上市。本次WCLC公布了DeLLphi-301研究^[8]长期随访数据，研究结果显示在既往接受过治疗的SCLC患者中，Tarlatamab 10 mg组的中位PFS为4.3个月，中位OS为15.2个月。DeLLphi-303研究^[9]的初步结果显示，Tarlatamab联合PD-L1抑制剂在化免联合治疗后的一线维持表现出一定的临床疗效。此外，靶向DLL3 T细胞结合剂MK-6070对SCLC包括脑转移患者显示出有希望的早期信号。

本次WCLC也公布了B7-H3 ADC和TROP-2 ADC的相关进展，IDeate-Lung01研究^[10]中B7-H3 ADC I-Dxd初步显示出在经治ES-SCLC的活性，TROP-2 ADC SG、SHR-A1921均显示出一定的临床获益，进一步证实了ADC药物在SCLC患者中的潜在治疗价值。另外，ESMO大会上公布的Ⅱ期CA001-050研究（NCT04701880）的中期分析数据，结果同样具有临床意义。

总之，针对SCLC的药物探索广泛，而DLL3/CD3抗体是目前看来最有希望成功的方向：疗效相对显著的同时也是证明T细胞定向策略在人类实体瘤中临床反应的第一个证据。尽管如此，仍有很多问题没有得到解答。首先，需要开展更大规模的研究来验证；其次，OS仍然是临床研究的金标准，治疗获益能否延续到OS的获益仍然需要长期随访；最后，生物标志物（如 DLL3 表达）是否有助于预测疗效也是需要探索的重要问题。