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作者：复旦大学附属华山医院神经内科 血管组 王心如 程忻
替罗非班，作为一种非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂（Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa Inhibitor, GPI），可以通过竞争性结合纤维蛋白原对血小板膜的结合位点，阻断血小板聚集、并促进新生血小板聚集物的裂解，实现抗血栓形成的最终目的。对GPⅡb/Ⅲa受体的高度选择性、高度亲和力、结合可逆性以及较短的半衰期（≈2h）更是在药理学层面为替罗非班的应用潜能增色不少[1]。实际上在心血管领域中，替罗非班已被证实是可以降低血栓相关并发症发生风险的“得力干将”[2]，患者可以从替罗非班治疗中获益的事实再次激发了研究者们将该药物应用于脑血管领域中的研究热情。
然而，研究的过程并非总是一帆风顺的，尽管有研究指出血管成型后持续12小时输注替罗非班可以有效减少血管内干预患者的再闭塞率，尽可能规避不良功能结局的发生发展，为替罗非班在卒中领域中的应用添上有力证据[3]。但是在2022年，来自重庆市新桥医院的杨清武和资文杰教授团队在JAMA杂志中发布了RESCUE-BT的研究结果，提示对于大血管闭塞的卒中患者，在取栓前应用替罗非班，相比对照组，并不会显著改善患者的临床结局[4]。幸运的是，研究者们仍在不断挖掘替罗非班的可能性。
截至目前，尽管再灌注治疗仍是急性缺血性卒中患者的标准治疗方案，但是不可否认，受限于较为严苛的干预标准，在所有发病人群中，仅有小部分患者最终可以接受静脉溶栓或是机械取栓治疗[5]。而对于不满足这些适应证的患者，例如超4.5小时溶栓时间窗且没有大血管闭塞证据的患者，或是超24小时干预时间窗且发生卒中进展的患者，指南都仅以预防为目的，对早期应用抗血栓形成药物做出了相应推荐，因此，探索更为有效且安全的治疗途径迫在眉睫。
两相结合，在2023年的ISC大会中，由资文杰教授作为团队代表，公布了RESCUE-BT2的试验结果。RESCUE-BT2是一项覆盖中国117家中心的随机、双盲双模拟临床试验，旨在在发病后或卒中进展24小时内，没有大、中血管闭塞证据的患者中，评估替罗非班对比低剂量口服阿司匹林治疗的有效性和安全性。
研究纳入标准：
1. ≥18岁；
2. 急性缺血性卒中起病（满足以下任一条件）:
a. 距离最后正常时间在24小时内，且不符合静脉溶栓或血管内治疗适应证。
b. 距离最后正常时间在24小时到96小时（不包括96小时）间，但是在卒中进展（NIHSS恶化≥2分）的24小时内。
c. 接受静脉溶栓，但是在溶栓后24小时内出现早期神经功能恶化（NIHSS恶化≥4分）的患者。
d. 接受静脉溶栓，但是溶栓后没有获得神经功能改善（NIHSS改善≥2分）。
3. 入组前基线NIHSS≥5，至少包括1处肢体NIHSS运动评分为2~4分;
4. CTA/MRA/DSA证实：不存在明显颅内大/中血管闭塞;
5. 书面知情同意。
研究者指出，解释这部分患者表现的可能机制包括动脉狭窄所致低灌注、血管影像前闭塞血管发生自发/溶栓后再通、单/多个非肉眼可识别的心源性/动脉源性栓子、小血管闭塞所致腔隙性梗死。
研究排除标准：
1. CT/MRI排除颅内出血;
2. pmRS≥2 （pre-stroke modified Rankin scale, pmRS）;
3. 存在明确的心源性栓塞原因（满足以下任一情况）: 慢性/阵发性房颤、病窦综合征、二尖瓣狭窄、机械瓣、心内膜炎、3月内心肌梗死……
研究终点：
1. 主要终点：90天mRS 0~1分;
2. 安全终点：90天死亡率、48小时内症状性颅内出血。
符合要求的患者随机分配至替罗非班组（静脉输注替罗非班+口服安慰剂）或阿司匹林组（静脉输注安慰剂+口服阿司匹林），患者在随机入组后接受0.4 μg/（kg·min）对应静脉药物，30分钟后调整剂量至0.1 μg/（kg·min），并维持48小时。
研究从2020年10月起至2022年6月结束，共纳入患者1177例，包括替罗非班组606例，阿司匹林组571例。两组的中位数年龄为68岁，基线NIHSS评分为9分。替罗非班组患者相较于阿司匹林组更可能获得90天功能独立结局（90d mRS 0~-1: 29.1% vs. 22.2%; ARD= 6.9%; aRR=1.26（95% CI 1.04 to 1.53, P=0.02），其中共6名患者失访（替罗非班组2例，对照组4例）。两组的死亡率没有明显差异（3.8% and 2.7%, aRR=1.62（95% CI, 0.88 to 2.95; P=0.12），但是替罗非班组的症状性颅内出血风险显著增加（1.0% vs. 0%; P=0.03）。
本研究结果提示，在经选择的特定人群中，和口服阿司匹林相比，静脉输注替罗非班可以显著改善患者的神经功能结局，但会伴随症状性颅内出血风险增加。该结论只适用于满足发病或卒中相关症状进展后的24小时内，且没有明显大、中颅内血管闭塞的急性缺血性卒中患者。
替罗非班作为一种极具潜能的药物，在早前的相关研究中却并未获得一如期待的阳性结果，同时，尽管再灌注治疗的飞速发展为很多患者带来了实在获益，但仍有很多患者是被排除在干预范围外，且最终结局并不尽如人意的。因此RESCUE-BT2的结果发表为这部分患者带来了新的曙光，也为替罗非班的临床应用提供了高级别循证证据。
本研究的入选标准相对宽泛，作者并没有介绍这些患者的TOAST分型，小动脉闭塞、穿支病变、大动脉粥样硬化是否替罗非班能“包打天下”？期待进一步的亚组分析。
此外，介于亚洲人群的颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis, ICAS）发生率较高，既往研究也提示替罗非班对ICAS患者有不错的治疗效应，也期待相应研究证实。
参考文献：
[1] 替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识 [J]. 中国卒中杂志, 2019, 14（10）: 1034-44.
[2] Cannon C P, Weintraub W S, Demopoulos L A, et al. Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban [J]. N Engl J Med, 2001, 344（25）: 1879-87.
[3] Baek B H, Yoon W, Lee Y Y, et al. Intravenous Tirofiban Infusion After Angioplasty and Stenting in Intracranial Atherosclerotic Stenosis-Related Stroke [J]. Stroke, 2021, 52（5）: 1601-8.
[4] Qiu Z, Li F, Sang H, et al. Effect of Intravenous Tirofiban vs Placebo Before Endovascular Thrombectomy on Functional Outcomes in Large Vessel Occlusion Stroke: The RESCUE BT Randomized Clinical Trial [J]. Jama, 2022, 328（6）: 543-53.
[5] Powers W J, Rabinstein A A, Ackerson T, et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association [J]. Stroke, 2018, 49（3）: e46-e110.
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