免疫联合化疗的疗效已在多项研究中得到证实，在早期TNBC患者中，免疫联合的化疗推荐方案基于KEYNOTE-522研究， KEYNOTE-522是帕博利珠单抗联合化疗新辅助后辅助治疗早期TNBC的首个前瞻性随机安慰剂Ⅲ期试验，其中联合化疗方案为紫杉醇联合卡铂序贯多柔比星/表柔比星联合环磷酰胺¹。在高危早期TNBC患者中，与单独新辅助化疗相比，新辅助帕博利珠单抗联合化疗术后帕博利珠单抗辅助治疗一年，获得了病理完全缓解率(pCR)和无事件生存率(EFS)双终点的显著获益。帕博利珠单抗组pCR率高达64.8%，EFS率相较于安慰剂组高出9%(81.3% vs 72.3%)。该研究总生存期(OS)也已报道取得阳性结果，数据预计于2024年ESMO大会上正式发布。除了该化疗方案以外，另外两项研究探索了不含蒽环类化疗药物联合免疫也取得了良好的疗效。NeoPACT是一项开放标签Ⅱ期临床试验²，旨在评估帕博利珠单抗联合卡铂加多西他赛新辅助治疗方案在TNBC中的疗效。研究结果显示，在115例患者中， pCR达到了58%，3年EFS为86%。cTRIO研究是一项基于中国人群开展的TNBC新辅助免疫治疗的临床研究³，结果显示白蛋白紫杉醇和卡铂联合替雷利珠单抗新辅助治疗患者的pCR率达56.5%。因此，对于早期TNBC ，免疫联合化疗方案首选紫杉类药物联合铂类序贯蒽环类药物，此外，紫杉类药物联合铂类也可作为可选方案为患者带来生存获益。

对于晚期TNBC的治疗，KEYNOTE-355^4,5研究 中，无论化疗伙伴如何，接受帕博利珠单抗和化疗（白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨加卡铂）治疗的 PD-L1 阳性 [综合阳性评分 （CPS） ≥10] 的 mTNBC 患者与单药化疗相比，mPFS （9.7 个月 vs. 5.6 个月） 和 mOS（23.0 个月 vs. 16.1 个月）明显更长，帕博利珠单抗治疗组的客观缓解率 （ORR） 和中位缓解持续时间 （DoR） 均增强。2020年11月13日，美国FDA加速批准帕博利珠单抗联合化疗用于PD-L1阳性（CPS≥10） 的局部复发不可切除或转移性TNBC患者的治疗[12]，随后NCCN乳腺癌指南更新将其纳入推荐。来自中国的Ⅲ期TORCHLIGHT⁶研究显示，特瑞普利单抗+白蛋白结合型紫杉醇治疗组显著延长了PD-L1阳性（CPS ≥1）和ITT人群中mTNBC患者的PFS获益，并且OS获益也有显著趋势。

但紫杉醇和不同的ICI联合却有不同的结果，在IMpassion131⁸研究中使用紫杉醇作为免疫联合药物时，结果却显示阿替利珠单抗与紫杉醇联合治疗并未改善PD-L1+ 晚期TNBC患者PFS和OS，风险比(HR)大于1，这表明并非所有化疗药物都与不同ICI取得一致的协同作用，临床选择免疫联合的化疗药物需谨慎。

目前已有研究初步表明免疫联合卡培他滨也能带来生存获益。在一项探究卡培他滨联合帕博利珠单抗治疗转移性乳腺癌的Ⅰb期临床试验中⁹，患者分别接受帕博利珠单抗联合紫杉醇药物治疗和帕博利珠单抗联合卡培他滨治疗，结果显示，卡培他滨组的客观缓解率(ORR)比紫杉醇组高14%(分别为43% vs 29%)，且两组均达到了预设的安全性终点。研究初步表明免疫联合卡培他滨治疗具有临床活性，并且毒性可管理，说明卡培他滨联合帕博利珠单抗可能是合适的联合用药方案，但是否适合临床治疗仍需进一步探索。

PARPi用于治疗携带BRCA突变的恶性肿瘤， TNBC患者中BRCA1/2突变率为15%-20%¹⁰，高于其他乳腺癌亚型。既往已有研究证实PARPi单药治疗携带BRCA突变的TNBC疗效显著，但约40%-60%的携带BRCA突变的癌症患者对PARPi表现出不同程度的耐药性¹¹。

KEYLYNK-009研究将帕博利珠单抗联合奥拉帕利与帕博利珠单抗联合化疗进行比较，旨在探索免疫联合PRAPi与化疗治疗mTNBC患者的疗效和安全性。研究结果显示，在mTNBC患者的一线维持治疗中，与免疫联合化疗相比，免疫联合奥拉帕利虽未显著改善ITT人群的PFS和OS，但可延长体细胞BRCA突变患者的PFS，且帕博利珠单抗联合奥拉帕利组治疗相关不良事件(TRAE)的发生率比联合化疗组更低¹²。研究表明免疫联合PRAPi具有一定的治疗潜力且安全性可控，支持其作为潜在的维持治疗策略。

目前CDK4/6i已扩展到早期乳腺癌和其他癌症类型的新辅助治疗。CDK4/6i显著抑制调节性T细胞的增殖，促进细胞毒性T细胞对肿瘤细胞的清除，可与免疫治疗联用协同增效¹³。但进一步开展的多项临床研究显示出该联合方案会增加严重的免疫不良事件。

在一项探究阿贝西利联合帕博利珠单抗治疗HR+/HER2−转移性乳腺癌(mBC)患者的Ⅰb 期研究中¹⁴，与单药治疗相比，联合用药导致的间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎和重度转氨酶升高的发生率较高。尽管该联合用药体现了一定的疗效，但获益及风险分析不支持进一步评价该联合疗法治疗HR+/HER2-mBC。

另一项评估纳武利尤单抗联合阿贝西利和氟维司群或来曲唑治疗HR+/HER2-mBC的临床研究显示¹⁵，尽管纳武利尤单抗和阿贝西利的联合用药具有临床活性，但同时引起了长期严重的免疫相关不良事件，该研究最终由于安全性问题提前终止。纳武利尤单抗和阿贝西利的组合会引发促炎细胞因子的过度产生，并导致严重的免疫相关不良反应。研究表明除非开发出控制促炎细胞因子产生和免疫相关AE的方法，否则不值得进一步开发该疗法。

肿瘤血管生成与免疫抑制密切相关，肿瘤新生血管壁的高通透性可加重微环境缺氧，降低肿瘤浸润淋巴细胞活性，从而削弱抗肿瘤免疫应答¹⁶。而在临床前模型中，EGFR信号传导对微环境有影响，抑制血管紧张素2和VEGF可以上调细胞间黏附分子的表达，促进T淋巴细胞募集，从而增强抗肿瘤免疫反应¹⁷。

目前，已有多项临床研究证实TKI联合免疫治疗在晚期肾细胞癌、胶质母细胞瘤和恶性黑色素瘤中的有效性，然而两者联合治疗在乳腺癌领域研究较少。一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期TNBC的临床试验结果初步表明TKI联合免疫临床获益可观，ORR率达43.3%，中位PFS达3.7个月，且安全性可控¹⁸。总体而言，PD-1抑制剂联合阿帕替尼在晚期TNBC患者中显示出良好的治疗潜力，为TKI联合免疫治疗在乳腺癌中的应用带来了希望。

多项临床前和临床研究表明，ADC药物负载的细胞毒性药物可直接激活并促进树突状细胞的成熟，与ICI产生协同效应，为其联合用药提供了科学依据¹⁹。

I-SPY2.2研究表明度伐利尤单抗与Dato-DXd联合用于乳腺癌新辅助治疗疗效可观，30%的患者能够跳过传统化疗直接手术²⁰。SACI-IO HR+研究表明在PD-L1阳性(CPS ≥1)的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中，帕博利珠单抗联合SG治疗相比SG单用显示出非显著性的PFS和OS获益趋势。两项研究证实，ADC和ICI联合治疗乳腺癌能够带来临床获益²¹。

值得期待的是，以探讨ADC与ICI联合治疗的疗效为目的的多项研究正在进行中，如ASCENT-04/05研究(晚期/早期；SG+帕博利珠单抗 vs 医生选择的化疗)、TROPION-Breast03研究(早期；Dato-DXd±度伐利尤单抗vs 研究者选择的化疗)、TROPION-Breast04研究(早期；新辅助：Dato-DXd+度伐利尤单抗；辅助：度伐利尤单抗±奥拉帕利+化疗)和TROPION-Breast05研究(晚期；Dato-DXd+度伐利尤单抗 vs Dato-DXd)。

由于乳腺癌的免疫原性低于其他恶性肿瘤，且PD-L1表达总体较弱，单药免疫治疗在肿瘤负荷轻、无内脏转移、既往治疗线数少的患者中更具优势，因此，2种免疫联合治疗为三阴性乳腺癌(TNBC)提供了一种可行的治疗选择²²。

一项Ⅱ期小样本临床研究表明，在转移性HER2阴性乳腺癌患者中，接受Tremelimumab联合PD-L1抑制剂MEDI4736治疗的客观缓解率(ORR)为14.8%；在TNBC患者中，ORR为28.6%²³。另一项小样本临床研究表明，在晚期乳腺癌患者中，度伐利尤单抗联合Tremelimumab 治疗的总体ORR为17%，TNBC患者的ORR为43%²⁴。两项小样本研究均初步证实TNBC能从两种免疫联合治疗中获益。目前，一项注册号为NCT03982173的研究正在进行中，目的是评估度伐利尤单抗和Tremelimumab联合治疗高突变负荷的经治TNBC患者的整体ORR，结果尚未公布。期待未来对免疫联合的进一步探索能为乳腺癌患者带来新的治疗选择。

综上所述，基于KEYNOTE-522研究，紫杉类联合铂类序贯蒽环类药物已成为早期TNBC PD-L1阳性患者免疫联合化疗的标准化疗方案，而在晚期TNBC患者的免疫联合化疗方案中，白蛋白紫杉醇展现出良好的治疗获益。另外，免疫治疗联合靶向治疗、ADC和其他免疫药物目前均处于探索阶段，期待未来更多的免疫联合治疗方案为乳腺癌患者带来更加长久的生存获益。