一、为什么2022-01-01切口分泌物培养结果阳性后没有针对性的治疗？铜绿假单胞菌是致病菌吗？

一项前瞻性研究纳入316例胸骨切开术后30天内发生纵隔感染的患者，发现微生物分离菌株各占比例分别为：MSSA占45%、MRSA占16%、革兰阴性杆菌17%、凝固酶阴性葡萄球菌13%、链球菌5%，而且多为单一微生物感染；一些不常见病原体也有少量报道，如真菌、军团菌、人型支原体、诺卡菌、脓肿分枝杆菌等，所以几乎所有微生物都可以导致纵隔感染。我国的一项回顾性分析中选取2008年1月至2013年12月中国医科大学航空总医院胸外科189例采用胸大肌肌瓣、腹直肌肌瓣手术治疗的心脏手术后DSWI患者感染分泌物培养阳性率22.2%（42例），以金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌为主。所以，铜绿假单胞菌是致病菌的可能性大，需对其进行针对性病原治疗。

二、头孢地嗪＋左氧氟沙星的方案合理吗？

患者转院后的诊断为：医院获得性肺炎、纵隔感染、血流感染。

1. 医院获得性肺炎（HAP）

HAP病原学主要为以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属细菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌为主的革兰阴性杆菌和以金黄色葡萄球菌为主的革兰阳性球菌，患者既往应用万古霉素1月余，疗效不佳。故本次需考虑覆盖革兰阴性杆菌为主。在HAP中，肠杆菌目细菌多产超广谱β内酰胺酶，但作为三代头孢菌素的头孢地嗪钠并不能覆盖产超广谱β内酰胺酶革兰阴性杆菌。左氧氟沙星为氟喹诺酮类药物，抗菌谱广，其对革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌、不典型病原体等有强大活性，但导致HAP的常见革兰阴性杆菌对其耐药率高，其主要定位于社区获得性肺炎的治疗。

2. 纵隔感染、血流感染（铜绿假单胞菌）

血流感染在术后纵隔感染中非常常见，常同时存在。在大多数临床情况下，β-内酰胺敏感铜绿假单胞菌感染的治疗选择是β-内酰胺单药治疗，以下情况除外: ① 如果感染出现严重脓毒症或脓毒性休克的标准，在最初72小时内；② 中性粒细胞减少症患者；③ 神经中枢系统(脑膜炎、脓肿)或血管内(心内膜炎)感染。

该患者符合联合用药指征，常用的联合用药方案有：⑴β-内酰胺类+氨基糖苷类：可增加外膜的通透性，两者联用具有协同作用，氨基糖苷类对铜绿假单胞菌形成的生物膜有更好的清除作用；⑵β-内酰胺类+氟喹诺酮类：两者联用具有相加或协同作用，氟喹诺酮类药物组织穿透性好，在脑脊液、肺实质、支气管分泌物和前列腺中浓度高，其中以环丙沙星抗铜绿假单胞菌活性最强。

第三代头孢菌素可以分为两类（如下图），头孢地嗪、头孢唑肟对铜绿假单胞菌无活性。

三、左氧氟沙星＋头孢噻肟／舒巴坦方案合理吗？

头孢噻肟/舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，临床上常用的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂有阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法朋巴坦等，β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的组合需遵循一定的原则：

① 组合后恢复β-内酰胺类抗生素对产β-内酰胺酶细菌的抗菌活性；

② β-内酰胺类抗生素和酶抑制剂均需适当剂量;

③ β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂具有相似的PK/PD特性;

④ β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的药代动力学特征基本吻合;

⑤ β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂联合后不良反应无明显增加;

酶抑制剂本身抗菌作用微弱，抗菌作用主要看复合制剂中的“主药”，头孢噻肟本身对铜绿假单胞菌没有抗菌活性，在考虑铜绿假单胞菌感染时使用该药依据不足。和头孢噻肟/舒巴坦一样，其他如国产的β内酰胺酶抑制剂复方制剂如哌拉西林/舒巴坦、头孢曲松/舒巴坦已上市，这些β-内酰胺类抗菌药物和β-内酰胺酶抑制剂搭配的方案能否有效的协同，还需要进一步的循证医学依据。

综上所述，左氧氟沙星＋头孢噻肟／舒巴坦方案不合理。

患者从发现感染症状到得到有效的抗感染方案历时3个月时间，治疗历程可谓十分曲折，主要原因有以下三方面：

1. 病原学治疗不规范。患者分泌物培养及血培养均为铜绿假单胞菌，在针对该病原治疗阶段，几乎各个医院均采用了联合治疗，但是选用的方案都不太理想，首先在三代头孢菌素中反复选用对铜绿假单胞菌无效的抗菌药物；其次，在同一类抗菌药物中，没有选取对铜绿假单胞菌活性最强的抗菌药物。

2. 寻找病原学证据不积极。从患者家属提供的所有病历资料，包括入院记录、出院记录、检验检查结果来看，前期病原学的送检较少，执着于经验性抗感染，从而延误了由经验治疗向病原治疗的转化。

3. 经验性治疗未覆盖常见G-杆菌。回顾患者整个治疗过程，经验治疗历时接近一个半月时间，对于纵隔感染，需选择可以覆盖G+球菌和常见G-杆菌的抗菌药物，即使经验性治疗初期仅给予了万古霉素治疗，但在治疗效果不佳时，亦应考虑调整抗感染方案扩大抗菌谱。

入院后根据病原学结果，我们选用头孢他啶联合阿米卡星方案治疗进行治疗，纵隔感染较前明显好转。

感染专业医师乍一看到此病例，可能会觉得很简单。术后伤口看到红肿，出现发热，一而再、再而三地培养到铜绿假单胞菌。那么按致病菌治疗即可。

但实际临床诊治过程中，一开始可能是外科医生限于手术部位感染多见葡萄球菌的思维定式，而选用万古霉素，在疗效不佳的时候也未能及时寻找病原学证据及更换治疗方案，耽误了1个多月。后来在会诊后也未能坚持物美价廉的抗菌方案，又反复调整抗菌药物，甚至联合使用抗菌药物。虽然纵隔感染为重症感染，具联合用药指征，但常选用对铜绿假单胞菌无甚活性的药物进行联合，对加强针对病原菌的抗菌治疗无好处，也扩大不了多少抗菌谱。反而是返璞归真的头孢他啶+阿米卡星最终解决问题。

临床上对于感染未控制病人，还应密切关注当前抗菌药物方案治疗的效果。如疗效不佳也应及时分析原因。更换抗菌药物也应明确：针对什么菌、覆盖什么菌，剂量是否用足，之后还有什么备案吗？只有这样才能更好地控制感染，降低死亡率。

纵隔炎：纵隔位于胸腔中部，前界为胸骨和肋软骨，后界为胸椎椎体；在现代医学实践中，纵隔炎大多是心血管或其他胸外科手术的术后并发症。

• 发病机制

术后纵隔炎的发病机制比较复杂，涉及多种因素。其中最重要的因素是术中切口污染。心脏手术过程中胸骨大切口长时间开放，在此期间，几乎所有患者都有可能发生切口污染。因此，可能是污染的类型及程度与患者自身因素（例如，局部血供的充足性、营养状态及免疫状态）相互作用，使少数患者在手术团队给予细致处理的情况下仍发生了感染。

很多其他术前及手术因素偶尔也在术后纵隔炎的发病机制中发挥作用，其中包括潜在致病或高耐药性微生物在术前定植于皮肤、术中胸骨血供中断、电烙术导致组织创伤及术后早期切口裂开（例如由咳嗽引起）。

• 微生物学

术后纵隔炎患者大多为单一微生物感染。几乎所有微生物都可导致纵隔炎。一项前瞻性研究纳入了316例胸骨切开术后30日内发生纵隔炎的患者，微生物分离株中最常见的是甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（methicillin-susceptible Staphylococcus aureus,MSSA, 45％）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant S. aureus, MRSA, 16％）、革兰阴性杆菌（17％）、凝固酶阴性葡萄球菌（13％）及链球菌（5％）。由MSSA引起的术后纵隔炎似乎更常见于存在术前鼻腔MSSA定植的患者，而MRSA引起的术后纵隔炎似乎是由患者间的医院内传播导致。

• 发生率

术后纵隔炎发生率为0.4％~5％，大多数医疗中心的发生率为1％~2％。然而，某些特定患者的风险可能明显更高。例如，心脏移植患者的发病率为2.5％~7.5％，使用心脏辅助装置时可能更高。

危险因素

已发现一些术后胸骨切口感染的危险因素，如下：糖尿病或围术期高血糖、肥胖、外周动脉疾病、吸烟、既往心脏手术史、游离胸廓内动脉、手术时间长（超过5小时）、术后4日内再次手术（如为了控制出血）、术前或术后长时间入住ICU、急诊手术或限期手术、吸烟、术前使用主动脉内球囊反搏、透析。关于上述哪些危险因素最重要以及上述各项危险因素能否独立预测术后纵隔炎风险的增加，人们尚未达成共识。

• 临床特点

术后纵隔炎可能为暴发性或亚急性临床病程。几乎所有患者均存在发热、心动过速、胸痛或胸骨不稳定、胸骨切口感染征象或纵隔区域脓性分泌物溢出。其他可能出现的局部表现包括胸壁处捻发音和胸壁水肿，以及Hamman征（胸部听诊闻及与心跳同步的嘎吱音）。虽然胸骨切口感染的征象可在发现纵隔炎之前或之后出现，但大多数患者的首发表现为发热和全身症状。菌血症在术后纵隔炎中常见，其可在识别纵隔炎之前或之后出现。菌血症可能是术后纵隔炎的首发征象，因此在评估所有心脏或胸外科手术后出现菌血症的患者时，都必须认真考虑纵隔炎的可能性。大多数术后纵隔炎患者都在术后14日内出现感染证据，不过也有可能延迟数月发病。

• 实验室检查特征及放射影像学特征

几乎所有术后纵隔炎患者都存在白细胞增多，但该表现无特异性。其他异常包括纵隔或皮下组织气液平面，以及侧位胸片显示纵隔积气。CT显示下列两个纵隔炎特征性表现的能力优于胸部片：纵隔局部积液、纵隔积气（即纵隔中存在气泡）。纵隔积液和积气可能是手术后的正常现象，但通常会在21日内消失。因此，术后纵隔积液或积气持续超过3周且伴有其他感染征象，是有助于诊断的重要线索。略多于50％的术后纵隔炎患者存在纵隔积气。此时气体可能与脓肿形成或食道损伤有关。

• 诊断

根据美国疾病预防控制中心1999年制定的指南纵隔感染的诊断标准需满足以下条件中的至少1 项：（1）从纵隔组织或胸腔液体培养分离到病原微生物；（2）手术直视下看到纵隔感染的证据；（3）满足下列条件之一，包括胸痛，胸部不稳定，发热（体温超过38 ℃）同时合并以下至少1项：① 有纵隔排出脓性分泌物；② 血培养或纵隔引流培养分离出病原微生物；③ 影像学证据如纵隔增宽。

• 治疗

纵隔炎治疗需要手术清创联合抗生素治疗。

外科治疗-手术清创是术后纵隔炎的主要治疗方法，之后可立即缝合，或切口敞开治疗一段时间后行延迟一期缝合或皮瓣缝合。

抗菌治疗：确诊纵隔炎或怀疑纵隔炎并采集血培养样本后，应立即开始全身性抗菌药物治疗。初始经验性治疗应当广谱覆盖革兰阳性球菌及革兰阴性杆菌。在耐甲氧西林葡萄球菌出现率较高的医院，可采用的方案包括静脉给予万古霉素联合一种第三代头孢菌素类（如，头孢他啶或头孢噻肟）、一种喹诺酮类（如环丙沙星）或一种氨基糖苷类。得到血培养结果，以及纵隔或胸骨切口深部引流液培养结果后，应立即调整抗菌方案。

心脏手术中SSI治疗的持续时间尚未明确，浅表感染应治疗3~4周，前10~14天静脉注射治疗。对于深部感染，治疗持续时间取决于许多因素（例如，使用的手术干预、疾病严重程度或分离的病原体）——通常的建议是抗生素治疗 4-6 周，至少 2~3 周静脉治疗。对于随后的口服治疗，选择具有高生物利用度的药物很重要。某些类型的SSI，例如骨受累或真菌性病因感染，治疗甚至可以延长数月。

作者：

李臻 山东省济宁市第一人民医院 华山培元学员

丁百兴 李颖 华山医院抗生素研究所

本文转发自华山抗生素所