复旦大学附属华山医院神经内科血管组 周蓉 徐佳洁

脑卒中后肿瘤坏死因子（TNF）等促炎性细胞因子的上调，可激活小胶质细胞，抑制突触功能，造成神经损伤和炎症反应的恶性循环。目前，对于大部分卒中患者在卒中后出现的长期神经损伤仍缺乏有效的药物治疗方法。依那西普（Etanercept）是一种二聚体融合蛋白，可竞争性抑制TNF-α和TNF-β与细胞表面的TNF受体结合，通过使TNF失去生物活性来阻止TNF介导的细胞反应，常用于治疗炎症性疾病，如类风湿关节炎和银屑病等。由于其较大的分子量，依那西普在全身给药时不能跨越血脑屏障。来自基础研究的模型证实了头低脚高位可以增加脑静脉压并促进血浆蛋白进入脑脊液，因此有人提出头低脚高位可促进依那西普吸收至脑脊髓静脉系统后输送到脉络丛和脑脊液中。既往观察性研究和一项小型RCT已报告了脊髓周围皮下注射依那西普并采用特伦德伦伯卧位（Trendelenburg position，即头部向下倾斜、呈头低脚高位）对卒中后康复的积极影响[1,2]。

为了探究脊髓周围皮下注射依那西普在改善脑卒中幸存者生活质量（生活质量评价量表，SF-36，分数越高提示生活质量越好）方面的安全性和有效性，来自澳大利亚墨尔本大学的Vincent Thijs教授团队开展了一项前瞻性、多中心（澳大利亚、英国、新西兰）、安慰剂的2b期随机对照双盲的PESTO试验（Perispinal Etanercept to improve STroke Outcomes），其结果在2024 ESOC上公布。

1. 影像学证实的缺血性或出血性卒中病史

2. 发生卒中时的年龄为16-70岁

3. 中度至重度残疾（mRS 3-5），或mRS=2且SF-36量表<80分

4. 卒中发生在入组前1-15年

5. 生命质量（QOL）下降（SF-36量表<95分，或mRS=2且SF-36量表<80分）

6. 患者可以独立完成SF-36量表，也可由亲属或护理人员代为填写

7. 知情同意

1. 依那西普禁忌（如既往超敏反应、败血症患者等）

2. 乙型和丙型肝炎、酒精性肝炎、肺结核、HIV、SLE、MS病史

3. 中度至重度心力衰竭

4. 恶性肿瘤病史

5. 正在使用其他免疫抑制剂

6. 痴呆

7. 怀孕或母乳喂养

8. 已知的绝症或计划取消护理

9. 根据研究者的判断，任何可能对患者造成危害的情况

10. 曾经接受依那西普用于卒中后治疗

入组受试者将在第0天和第28天分别接受两次注射[3]。在第0天，患者以1：1的比例随机分配至单次注射依那西普（25mg粉末溶于注射用无菌水中）或生理盐水（安慰剂）组，注射给药后采用Trendelenburg卧位倾斜20°，双脚高于头顶持续4分钟。在第28天，安慰剂组受试者随机接受第二剂安慰剂或单剂依那西普（基于2：1分配比例），而依那西普组受试者随机接受单剂安慰剂或第二剂依那西普（基于1：2分配比例）。分别在第28天和第56天对疗效结果进行分析。

主要疗效终点：

• 单次注射25mg依那西普或等量安慰剂后的第28天，与基线相比SF-36量表改善 ≥5分的受试者比例

安全性终点

• 单次注射25mg依那西普或等量安慰剂后28天内出现严重不良事件的受试者比例

次要疗效终点：剂量反应

• 三组（安慰剂、依那西普单次给药、依那西普两次给药）在第56天时，与基线相比SF-36量表改善 ≥5分的受试者比例

次要安全终点

• 56天内发生严重不良事件的受试者比例

探索性终点

• 基线和给药28天后的NIHSS、FIM、mRS、PGIC、FAS、GAD-7、PHQ-9、VAS（疼痛评估）和MOCA评分

• 三组受试者在给药56天后的NIHSS评分

本研究的拟定的总样本量为168例。由于新冠疫情期间入组缓慢，以及资助停止，从2020年11月至2023年9月，研究实际招募126名受试者，两组受试者基线特征如下，患者发生卒中至入组的中位时间为2-3年，大部分为缺血性卒中。

ITT分析结果显示，在给药后28天，依那西普组和安慰剂组分别有53%和58%的受试者达到了主要疗效终点（aOR 0.82，95% CI 0.4-1.67，p=0.585）。主要安全终点方面数据不足，依那西普组和安慰剂组各有1例受试者在28天内出现严重不良事件。在次要疗效终点方面，依那西普单次注射组、依那西普两次注射组和安慰剂组分别有66%、54%和58%的受试者在第56天时与基线相比SF-36量表改善≥5分。

探索性终点分析和亚组分析结果如下。探索性分析在NIHSS、mRS、GAD-7、FAS、VAS、FIM、MOCA和PHQ-9方面没有显示出依那西普给药的优势。亚组分析同样没有发现潜在的获益人群。

目前关于脊髓周围皮下注射依那西普治疗的证据十分有限，PESTO作为多中心的2b期临床试验，纳入更大的样本量，采用对生活质量的多维评估，但并没有得到阳性结果：尽管脊髓周围皮下注射依那西普是安全的，其在改善卒中幸存者生活质量方面并不优于安慰剂，且两次注射也没有显示出优于安慰剂或单次注射的疗效。未来或许需要进一步评估抗炎治疗在慢性卒中患者中的有效性，为干预提供更多证据。

参考文献