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李俊 副主任医师
北京大学第一医院感染疾病科
病例简介
主诉：14岁男孩，因“间断发热10余年，再发1天”就诊。
现病史：患者10余年来无明显诱因间断出现发热，每年发作2~4次，每次持续约30天，以春天、夏天多见。体温最高41.2℃，多为晚上、凌晨发热，伴全身红色皮疹，伴明显畏寒、寒战、关节痛、肌肉痛。发热持续3~4小时，不用退热药物，大汗后体温能自行下降至正常。无腹痛、胸痛。当地医院抗感染治疗无效。发病间期无不适。
家族史：爷爷和父亲有类似症状，自记事起即有间断发热，未经特殊诊疗仍正常生活。
查体：T 38.6 ℃，心率 90次/min，呼吸频率18次/min，血压BP 110/70 mmHg。躯干皮疹，浅表淋巴结未及肿大，心、肺、腹、脊柱四肢查体无明显异常。
辅助检查：白细胞16.8×109/L，中性粒细胞89.6%，血红蛋白147 g/L，血小板302×109/L；血涂片杆状核细胞29%，分叶核细胞62%，淋巴细胞8%，单核细胞1% ；尿常规正常；C反应蛋白136 mg/L(0~8 mg/L)；红细胞沉降率13 mm/h(0~15 mm/h) ；乳酸脱氢酶正常；血清铁蛋白358.1 μg/L(23.9~336.2 μg/L)；降钙素原正常；抗链O、类风湿因子、IgG、IgA、IgM 正常，自身抗体谱阴性；疟原虫涂片、抗原检测阴性，布氏杆菌虎红试验阴性，莱姆病IgG抗体阴性，风疹病毒、EB 病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒、腺病毒IgM 抗体均阴性；腹部超声及胸片正常。
鉴别诊断：
该患者幼年即发病，病程长，表现为周期性发热、肌痛、关节痛、皮疹。发作时炎症指标（白细胞计数、中性粒细胞百分比、C反应蛋白、血清铁蛋白）升高，每次发作热程长，可自发缓解，有家族史。缺乏感染灶，病原学检查阴性，抗感染治疗无效，且一般状况良好，感染性疾病无证据。
患者以发热和系统性炎症为主要表现，应与自身免疫性疾病鉴别，患者缺乏典型的临床表现和自身抗体是重要的鉴别点。周期性发热，炎症指标异常，经过充分排除诊断，除外感染、自身免疫性疾病、肿瘤，应考虑自身炎症性疾病的可能。
进一步检查：进行自身炎症基因检测，TNFRSF1A序列变异，位于外显子2：Lc.172T>TC，p.Cys58Cys/Arg。其爷爷和父亲也检测到同一突变。根据 TRAPS 临床诊断评分（热程＞ 6 d，19 分 ；迁徙性皮疹，18分；肌痛，6分 ；亲属受累，7分 ；无呕吐，14分 ；无阿弗他溃疡，15分），远高于诊断界值43分。
治疗：加用塞来昔布200 mg/次、每日2次治疗。口服一周，患者发热及全身痛症状消失，停药。随访期间患者仍间断发热，每年2~4次，症状同前，发作初期即加用塞来昔布，用药约1周，症状消失停药。
自身炎症性疾病
自身炎症性疾病的提出具有非常重要的理论意义和实际意义，它开辟了一个崭新的医学领域。既往医学界一直认为，一切炎症都是有病因的，如感染、创伤、自身免疫、过敏、肿瘤等。而认为炎症可由自身基因变异所引起，确实是一个新观念。很多原因不明的发热以及从前认为是原因不明的炎症疾病，都应该考虑有没有自身炎症性疾病的可能。
定义
自身炎症性疾病是一组由于固有免疫失调节，导致促炎细胞因子（主要是白介素-1超家族，如IL-1、IL-1β）表达或清除异常，临床上以明显的全身和（或）局部炎症反应为特征而缺乏高滴度自身抗体的疾病。
临床表现
以发热、皮疹、关节痛、关节炎、浆膜炎、眼部病变为突出症状，可以影响多器官系统。急性炎症反应物（如血沉、C反应蛋白）升高是其特征。
鉴别
本组疾病与感染、自身免疫性疾病、变态反应性疾病的区别在于未检测到特殊抗原、高滴度自身抗体或特异性T淋巴异常活化。自身炎症性疾病是少见病，但并非罕见。对发热（周期性发热或长期发热），炎症指标异常，经过充分排除诊断，除外感染、自身免疫性疾病、肿瘤患者，应考虑此疾病可能。
分类
目前自身炎症性疾病可分为两大类：单基因遗传性自身炎症性疾病和多基因多因素相关自身炎症性疾病。
单基因突变的自身炎症性疾病包括家族性地中海热（FMF，突变基因是MEFV）、高IgD伴周期热综合征（HIDS，突变基因是MVK）、肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征（TRAPS，突变基因TNFRSF1A）、Cryopyrin相关周期热综合征（CAPS，突变基因是CIASl/NALP3）、儿童肉芽肿性关节炎（BS，突变基因是NOD2/CARD15）；化脓性无菌性关节炎伴坏死性脓皮病和痤疮综合征（PAPAs，突变基因是CD2BP1/PSTPIP1）等。
多基因多因素相关自身炎症性疾病包括周期性发热-阿弗他口炎-咽炎-淋巴结炎（PFAPA）、贝赫切特病、成人Still病、克罗恩病、痛风、全身性幼年特发性关节炎、SAPHO综合征等等。
儿童的自身炎症性疾病的诊断相对比较容易，因为各有其特征性临床表现，通过典型临床表现、诊断标准及临床评分系统、再结合基因检测，基本可以明确诊断。
成人如果有类似儿童自身炎症性疾病的临床表现，以及炎症基因异常，则容易做出诊断。但是大部分成人的自身炎症性疾病的诊断却很困难。这是因为大部分成年病人都缺乏特异性的临床表现，而单靠炎症基因变异是不可能诊断的，因为正常人也可能有该基因的异常，需要找寻另外的诊断指标。除外感染、自身免疫性疾病、肿瘤，炎症因子（IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18等）和（或）炎症指标（C反应蛋白、血沉、铁蛋白）阳性，抗炎药物（IL-1拮抗剂、非甾体类抗炎药、糖皮质激素等）有持续疗效可作为诊断参考。
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课后讨论
成年人自身炎症性疾病的诊断难点在哪？
请在评论区写下您的思考。本次活动期间，将不定期抽取优秀评论者给予惊喜礼物~）
明日预告
侯凤琴教授：发热待查什么时候使用抗菌药物？
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