作者：复旦大学附属华山医院神经内科血管组 吕琰琛

研究发现，急性炎症性疾病可在短期内增加脑血管事件发生的风险，并且流感样疾病的季节性似乎与心脑血管疾病发生的季节性相关^[1][2]。与此同时，一些观察性研究和一项相应的荟萃分析显示，接种流感疫苗可能能够降低脑卒中的发生风险^[3]。但目前，对上述关联的探索主要集中于西欧和美国，尚无大型的研究阐明在全球范围内急性发热性疾病、流感疫苗接种与急性脑卒中的联系。基于此，INTERSTROKE研究旨在探索全球范围内急性发热性疾病和流感疫苗的接种是否与急性脑卒中的发生风险相关。在2022年的ESOC上，来自德国的Christopher Schwarzbach向我们分享了该研究的初步成果。（图1）

图1

INTERSTROKE是一项全球范围的大型病例对照研究，它覆盖了来自亚洲、非洲、北美、南美、中东以及澳大利亚的32个国家的142个中心。自2007年至2015年，该研究共纳入了13447例急性首发脑卒中患者，这些患者均于症状出现后5天内至医院就诊，并在发病后1周内完成了相关影像信息的采集。对照组包括了13472例来自社区和医院的年龄和性别与病例组相匹配的人群。

研究人员系统地评估了两组近期的急性发热性疾病的发生和流感疫苗的接种情况。并且在信息采集和分析时，研究人员考虑了十余项混杂因素，包括年龄，地域，吸烟以及饮酒史，基础疾病（如高血压，糖尿病），运动情况，受教育程度以及经济情况等等。

研究发现，相较于对照组（n=589；5.6%），缺血性脑卒中患者（n=906；8.7%）在发病前四周更易发生急性发热性疾病（aOR 1.18；1.01-1.39）。进一步分析发现，该联系在对来自社区的对照组的分析中较为显著（n=183；3.2%；aOR 2.00；1.54-2.60），但在对来自医院的对照组的分析中没有观察到该现象（n=406；8.5%；aOR 0.82；0.66-1.01）。这可能是因为来自医院的对照组的感染率更高。急性发热性疾病的发生与脑出血（aOR 0.77；0.61-0.96）或所有类型脑卒中（aOR 1.04；0.90-1.19）的发生风险之间均无显著关联。在对不同地域的人群进行分析时，研究者发现，在西欧、北美、澳大利亚以及中国，急性发热性疾病显著增加了脑卒中的风险，但是在其它地域没有观察到该现象。

对两组流感疫苗接种情况的分析显示，流感疫苗的接种与所有类型脑卒中（aOR 0.53；0.46-0.60）、缺血性脑卒中（aOR 0.57；0.50-0.67）和脑出血（aOR 0.34；0.25-0.46）发生风险的降低密切相关。流感疫苗的接种与所有类型脑卒中风险的降低在对来自医院（aOR 0.55； 0.44-0.68）和社区（aOR 0.49；0.41-0.59）的对照组的分析中均显著。流感疫苗的接种与低缺血性脑卒中风险的联系在流感的流行季（aOR 0.46；0.36-0.60）略高于非流行季（aOR 0.57；0.45-0.73）。在除南亚和非洲以外的地域均发现流感疫苗的接种可以降低所有类型卒中的发生风险。研究还发现，流感疫苗的接种与低脑卒中风险的关联性在每年接种（过去5年内）流感疫苗的人群中尤为明显（aOR 0.54；0.34-0.86）。研究者认为上述保护作用可能与流感疫苗接种引起的免疫调控相关^[4][5]。

综上所述，该研究发现急性发热性疾病的发生可能会增加缺血性脑卒中的风险，而流感疫苗的接种可能会降低各类脑卒中的风险。急性发热性疾病和流感疫苗的接种对急性脑卒中发生风险的影响均存在一定的地域差异性。研究者认为该结果支持推广流感疫苗的接种，可能有助于降低全球脑卒中的风险。当然，该研究也存在一定的局限性。首先，流感疫苗的接种与包括社会经济情况，家庭环境，生活水平在内的多种因素相关，该研究无法完全排除这些混杂因素对结果产生的影响。其次，限于人群的招募时间（2007-2015年），该研究未考虑到COVID-19对结果的影响。除此之外，由于本研究是一项回顾性的病例对照研究，其结果的真实性仍有待商榷，在未来我们需要更多的研究去探索不同类型的感染对不同类型脑卒中的影响以及前瞻性RCT研究去阐明急性脑卒中的发生和流感疫苗接种的关联。

参考文献

[1] Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ, Hubbard R, Farrington P, Vallance P. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination. N Engl J Med. 2004 Dec 16;351(25):2611-8.

[2] Sebastian S, Stein LK, Dhamoon MS. Infection as a Stroke Trigger. Stroke. 2019 Aug;50(8):2216-2218. 

[3] Lee KR, Bae JH, Hwang IC, Kim KK, Suh HS, Ko KD. Effect of Influenza Vaccination on Risk of Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neuroepidemiology. 2017;48(3-4):103-110.

[4] Bermúdez-Fajardo A, Oviedo-Orta E. Influenza vaccination promotes stable atherosclerotic plaques in apoE knockout mice. Atherosclerosis. 2011 Jul;217(1):97-105.

[5] Veljkovic V, Glisic S, Veljkovic N, Bojic T, Dietrich U, Perovic VR, Colombatti A. Influenza vaccine as prevention for cardiovascular diseases: possible molecular mechanism. Vaccine. 2014 Nov 12;32(48):6569-75.