王启鸣教授：MET扩增是常见的EGFR-TKI耐药机制之一，包括原发性和继发性MET扩增两种类型。继发性MET扩增是一、二代EGFR-TKI获得性耐药机制中除T790M之外最重要的靶点。既往研究显示，在一、二代EGFR-TKI获得性耐药的患者中，MET扩增的发生率为5%~20%，而且T790M阴性的患者发生MET扩增的概率显著升高。同时，MET扩增也是三代EGFR-TKI获得性耐药的重要机制。奥希替尼一线治疗耐药的患者中，MET扩增的发生率为7%~15%；奥希替尼二线治疗耐药的患者，MET扩增发生率为5%~50%。在这部分耐药的患者中，出现了EGFR和MET两条通路的异常，需要EGFR-TKI联合MET抑制剂双重阻断，单一通路的阻断可能效果不佳。过去我们主要采用化疗或者化疗联合贝伐珠单抗来克服MET扩增导致的耐药问题，但培美曲塞联合铂类化疗的有效率不到40%，再加上贝伐珠单抗的联合治疗有效率可能提高到50%左右，但缓解持续时间并不长，仅4~8个月，而且采用三药联合治疗策略之后药物相关不良反应事件的发生率也随之增加。所以，对于EGFR-TKI耐药后MET扩增的NSCLC患者，采用EGFR-TKI联合MET抑制剂的双通路抑制可取得显著的疗效，这是该篇综述论文的重要结论之一，并且该结论也在近两年发表的多项研究中得到了证实。

王启鸣教授：MET异常主要包括MET ex14跳突、MET基因扩增、MET基因融合和MET蛋白过表达等四类。EGFR-TKI治疗耐药后主要的突变类型为MET扩增。根据2022年版中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性NSCLC诊疗指南，MET扩增推荐检测级别为II级。荧光原位杂交（FISH）是MET扩增检测的金标准，但是FISH检测精度要求高，需要专门的荧光显微镜设备，不利于在基层推广。并且，FISH检测在阳性判断上相对困难，需要经过培训的专业病理科人员确认，且存在一定的主观性。免疫组化（IHC）是MET蛋白过表达的常用检测方法，便宜且快捷，目前IHC尚缺乏精确的阳性判断标准，基于IHC检测结预测临床疗效需要进一步证实。目前，临床上最为常用的检测方式是二代测序（NGS），可同时检测多个靶点的异常，包括MET ex14跳突、MET扩增和MET融合等。相对而言，NGS为多面手，检测覆盖的靶点全面，但目前仅有大型的医学中心拥有自己独立的NGS检测平台，省级以下的医院往往需要通过外包送第三方检测机构进行检测，规范性需要逐渐完善，相信随着检测技术不断发展，NGS的应用前景应该会日益广阔。另外，标本的可获得性是基因检测的基础，对于靶向治疗后耐药的患者需要进行再活检，但是临床上部分患者再活检可能存在一定的困难，这对耐药后再检测的可行性提出了一定的挑战。

王启鸣教授：仅从临床数据而言，高选择性MET抑制剂——伯瑞替尼（PLB1001 Vebreltinib）似乎更优：客观缓解率（ORR）达到75%，中位无进展生存（mPFS）达到12个月，中位缓解持续时间（mDOR）达到16.7个月。与同类药物相比，伯瑞替尼（PLB1001 Vebreltinib）亮点显著：临床结果获得最佳ORR数据；PFS超长，且PFS数据还在不断更新中，甚至有可能会超过当前数据；另外，伯瑞替尼（PLB1001 Vebreltinib）脑脊液药物浓度高，可有效控制脑转移病灶；药物安全性高，患者耐受性好，高龄患者也适用。伯瑞替尼（PLB1001 Vebreltinib）关键注册临床研究包含4个队列，同时满足了不同人群需求，即：MET ex14跳突，经治和初治原发MET扩增的患者以及MET抑制剂治疗后患者等，这些关键因素为伯瑞替尼（PLB1001 Vebreltinib）未来在多个适应证中取得突破奠定了基础。

王启鸣教授：MET异常，如MET ex14跳突是一种少见的突变类型，过去针对它的药物的研发十分困难，但随着检测技术和药物研发的进步，各项研究都取得了令人欣喜的进展。未来MET靶点的治疗窗口可能也会像EGFR-TKI一样贯穿疾病治疗的全程，如MET异常的早期患者，采用MET抑制剂新辅助治疗使肿瘤降期从而可以接受手术治疗，或术后MET抑制剂辅助治疗降低肿瘤复发和转移的风险，提高疾病的治愈率。目前，MET抑制剂在临床更多应用于后线治疗，将来EGFR-TKI与MET抑制剂联用或可一线治疗预防EGFR突变患者MET突变/扩增等耐药模式的出现，而对于EGFR-TKI治疗耐药的患者，可采用EGFR-TKI联合MET抑制剂双通路抑制治疗。MET抑制剂联合化疗、抗血管生成治疗或免疫治疗可能都是未来的探索方向。随着研究的深入，可能在肿瘤治疗的各个阶段我们都可以看到MET抑制剂的作用和价值的体现。