| 深圳呼吸疾病研究所 陈荣昌教授

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球人群死亡的重要原因，心血管疾病被认为是COPD常见的共患病，是COPD患者死亡的独立危险因素，肺过度充气导致双侧心室舒张期末容积下降被认为是重要的机制之一。长效β2受体激动剂（LABA）联合长效抗胆碱能药（LAMA）的双支气管扩张剂方案是GOLD指南推荐的COPD患者长期维持治疗用药方案之一，这一方案对COPD患者心功能的影响尚未见报道。

德国研究者发起了CLAIM研究，纳入肺过度充气的COPD患者，采用MRI增强扫描成像技术，评估了茚达特罗（IND）/格隆溴铵（GLY）（110/50 μg）治疗后患者肺功能和心功能的变化情况，并进一步评价了治疗后肺微血管血流状态（PMBF）和局部肺通气的改善情况。两部分研究结果均已先后发表在《柳叶刀呼吸医学》（Lancet Respiratory Medicine）杂志和《美国呼吸和重症医学杂志》（American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine）^[1,2]，现摘取研究结果与读者分享。

CLAIM研究设计

CLAIM研究是在德国汉诺威医学院进行的一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的交叉设计研究，纳入40岁以上的COPD患者，基线肺残气量＞135%预计值，吸烟史大于10年包和存在气流受限（吸入支扩剂后FEV1<80%预计值且FEV1/FVC<0·7）；同时患有稳定性心血管疾病患者可以被纳入，但排除心律失常、心力衰竭、不稳定性缺血性心脏病或未控制的高血压患者。

患者以1∶1随机分为两组，一组先接受IND/GLY 110/50 μg/d治疗14天，经14天洗脱期后，再给予安慰剂治疗14天，另一组以相反顺序给予治疗（图1）。

CLAIM研究的主要研究终点为在符合方案的受试人群中，与安慰剂相比IND/GLY在用药前和治疗结束前对MRI测定的左室终末期舒张容积（LV-EDV）的影响。另外一项研究通过钆增强MRI和相位分辨功能性肺MRI来评估肺微血管血流（PMBF）和局部的通气，在COPD患者中比较IND/GLY与安慰剂之间的差异。

CLAIM研究从2015年5月至2017年4月共纳入62例患者并随机分组，30例为先用IND/GLY、后用安慰剂组，32例为先安慰剂、后用IND/GLY组，意向治疗分析组包括全部62例患者，符合方案分析组包括60例，57例患者完成了全部治疗周期。

图1 CLAIM研究设计

主要结果

01  IND/GLY显著改善肺过度充气的COPD患者心脏功能

分析显示，患者经IND/GLY治疗后，单位体表面积标化的左心室舒张末期容积（LV-EDVi）从基线平均55.46 ml/m2升高至61.76 ml/m2（95% CI：57.68~65.84）；安慰剂组则是从56.42ml/m2到56.53ml/m2（95% CI：52.43~60.62），最小二乘法（LS）均值差异为5.23 ml/m2（95% CI：3.22~7.25，P＜0.0001）（图2）。

图2 IND/GLY显著改善LV-EDVi

该研究还显示，IND/GLY对单位体表面积标化的右室舒张末期容积（RV-EDVi）的改善也优于安慰剂组，LS均值差异为4.61 ml/m2（P < 0.0002）。IND/GLY对心搏出量的改善同样优于安慰剂组，两组单位体表面积标化的左室每搏输出量（LV-SVi）和单位体表面积标化的右室每搏输出量（RV-SVi）的LS均值差异分别为4.04 ml/m2和3.63 ml/m2（P均＜0.001）。

此外，与安慰剂相比，IND/GLY显著改善了肺残气量（图3，P＜0.0001）。治疗14天，COPD评估测试（CAT）和呼吸困难指数（TDI）评分也有统计学和临床意义上的显著改善（图4）。

图3 IND/GLY显著减少肺残气量

图4 IND/GLY显著改善CAT和TDI评分

总之，CLAIM研究是首项在肺过度充气的COPD患者中评估LABA/LAMA联合治疗方案对心脏功能影响的研究，研究结果达到了IND/GLY较安慰剂显著增加LV-EDV、改善心功能的主要目标。

02  IND/GLY显著改善肺过度充气COPD患者PMBF

COPD患者的肺PMBF常常受损，CLAIM研究证实IND/GLY治疗显著减少了肺过度充气，并转化为了心功能的改善，但减少肺过度充气对PMBF的影响并未阐明，因此研究者对CLAIM患者数据进行了进一步探讨。

研究结果显示，与安慰剂相比，IND/GLY能够显著改善总平均PMBF（P=0.006）和各区域PMBF（右肺中叶区域除外）（P为0.004~0.022，图5、图6），肺局部通气较安慰剂组增加12.4%（P=0.011，图7），不通气/低通气肺组织的百分比较安慰剂降低14.3%（P=0.0002），局部通气的变异系数较安慰剂降低15.7%（P <0.0001）。

图5 IND/GLY能够显著改善总平均PMBF和各区域PMBF

图6 IND/GLY能够显著改善PMBF

图7 IND/GLY能够显著改善肺通气

总之，IND/GLY双支扩剂能够显著改善肺过度充气COPD患者的PMBF和局部通气。

解读

COPD引起的肺过度充气增加心功能障碍风险的原因是其可能导致更高的胸内压力、肺血管阻力和异常的心脏血流动力学，最终降低肺静脉回流并增加心肌跨壁压力梯度。研究表明，COPD左心室质量较大的患者心血管结局更差^[3]。

CLAIM研究结果对肺过度充气COPD患者的心肺相互关系提供了新数据，并首次为肺过度充气与心脏血流动力学改变提供了实质性证据，证实IND/GLY治疗能够改善肺功能，减少过度充气，改善左右心室充盈容积和心脏指数。同时，患者报告的呼吸困难和COPD相关的症状负担也显著改善。为肺通气与血流动力学改善和COPD症状负担之间的关系提供了迄今最为明确的证据^[4]。

CLAIM结果间接提示了IND/GLY治疗后肺血流循环可能改善。使用功能性肺MRI，研究者对CLAIM研究受试者的区域性肺通气进行了分析，这一分析结果可能较之前的CLAIM研究结果更为重要。它帮助我们理解了支气管扩张剂改善心脏充盈的机制。既往根据X线胸片和右心导管楔压测量数据，推测在舒张充盈期，肺过度充气会抑制心脏在心脏窝内的扩张。而目前看来，这是肺过度充气对肺灌注的影响，而不是心脏解剖位置的改善^[5]。

此外，肺通气对肺灌注的改善似乎主要发生在微血管而不是大血管。这意味着空气滞留减少、肺微血管系统压力更小介导了支气管扩张剂增加灌注后对心脏充盈的影响。与这一机制密切相关的第二个机制是支气管扩张剂改善区域肺通气。增加局部通气可能反过来改善了通气-灌注的不匹配，从而进一步改善了流入左心的静脉血流量^[5]。

CLAIM这项具有里程碑意义的研究为IND/GLY双支扩方案在肺过度充气的COPD患者中的获益提供了充分证据，该治疗方案能使患者从中获益，减轻患者疾病负担和经济负担。

瀚晖公司正积极推动茚达特罗/格隆溴铵（杰润®）、格隆溴铵（希润®）纳入国家医保，让医生在临床诊疗中有更多的选择，让更多慢阻肺患者畅享自由呼吸！

参考文献：

1、Lancet Respir Med 2018,6(5):368-378.

2、Am J Respir Crit Care Med 2019,199(9):1086-1096.

3、Lung 2015; 193: 487–95.

4、Lancet Respir Med 2018,6(5):320-322.

5、Am J Respir Crit Care Med 2019,199(9):1047-1048.

MCC批号OTH19051120 有效期2020-05-22，过期资料，视同作废