5月28日~5月31日，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在线上成功召开。2020 ASCO年会所入选的多项口头报告中，ADAURA研究位列其中！ADAURA研究是一项随机对照Ⅲ期临床研究，探索了奥希替尼作为辅助治疗方案用于接受完整肿瘤切除的ⅠB-ⅢA 期EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的获益。研究的领导者为中国广东省人民医院吴一龙教授、日本国立癌症研究中心东医院坪井正宏教授、美国耶鲁大学医学院和耶鲁癌症中心罗伊赫伯斯特（Roy S. Herbst）教授。美国时间2020年6月1日，Roy S. Herbst教授在线上对这一项研究进行口头报告。

研究背景

肺癌是全球范围内导致居民死亡的最重要的恶性肿瘤疾病，每年造成170万居民死亡，是乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌造成的死亡的总和。NSCLC占所有肺癌的85%，其中约30%的患者在诊断之初可以实现手术切除，包括早期和局晚期患者。

手术是治疗早期NSCLC患者的主要方法。对可手术切除的Ⅱ~ⅢA期和部分ⅠB期NSCLC患者，推荐在手术后接受以顺铂为基础的辅助化疗。既往大型随机试验和荟萃分析显示，早期NSCLC患者接受手术辅助化疗其5年OS提高5%。但总体而言，患者在接受手术和辅助化疗后依然具有较高的疾病复发和死亡风险。数据显示，IB期、II期和III期的术后5年复发风险分别达45%、62%和76%。

在过去20多年的发展中，EGFR-TKIs已经重新定义了EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的治疗。奥希替尼是第三代EGFR-TKI，在EGFR突变的晚期NSCLC患者中，奥希替尼被证实与对照组EGFR-TKIs（厄洛替尼/吉非替尼）相比能显著改善患者的PFS和OS，具有统计学意义和明确的临床意义，在合并脑转移的患者中同样具有确定疗效。考虑奥希替尼在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中的疗效与安全性，研究者认为，该药在疾病的早期阶段也可能带来获益。

研究设计

图1  ADAURA研究设计

ADAURA研究是一项全球性的随机双盲III期临床试验，纳入了接受完整手术切除的IB期、II期、IIIA期EGFR突变（19del/L858R）NSCLC患者682例，患者接受或不接受辅助化疗。患者入组后随机分为两组，一组接受奥希替尼（80mg/天）治疗，另一组给予安慰剂治疗，直到疾病复发或治疗满3年（或其他停药标准）。

主要研究终点为研究者评估II-IIIA期患者的DFS（无疾病生存期）。次要研究终点为总人群的DFS，2年、3年、4年和5年的DFS，OS（总生存期），安全性和生活质量。

研究结果

结果显示，在II-IIIA期患者中，与安慰剂组相比，奥希替尼组显著延长了中位DFS（未达到 vs 20.4个月，P＜0.0001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR=0.17），达到了主要研究终点。奥希替尼组的1年和2年DFS率都显著高于安慰机组（97% vs 61%，90% vs 44%），3年DFS率增加则超过50%（80% vs 28%）。

图2  ADAURA研究的主要终点：II-IIIA期患者的DFS。

在总人群中（IB-IIIA期），奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组（未达到 vs 28.1个月，HR=0.21，P＜0.0001）。两组的1年、2年和3年DFS率分别为97% vs 69%、89% vs 53%和79% vs 41%，奥希替尼辅助治疗组的患者获益明显。

图3  ADAURA研究的次要终点：整体人群的DFS（IB期、II期、IIIA期）。

在亚组人群中，奥希替尼辅助治疗可以为不同亚组患者带来显著DFS获益。无论是按照性别、年龄（以65岁为分界）、吸烟状态、种族（亚裔/非亚裔）、分期（IB/II/IIIA期）、EGFR突变亚型（19del或L858R）还是既往是否进行辅助化疗进行分层，奥希替尼组均展现出明显DFS优势。

图4  整体人群的DFS亚组分析

截至数据公开，奥希替尼及安慰剂的中位药物暴露时间分别为22.3和18.4个月。在较长的药物暴露时间中，奥希替尼的安全性良好，大部分不良反应（AEs）均为轻度即1-2级不良反应，3级及以上AE发生率低，间质性肺炎发生率为3%，并且未出现任何引起死亡的治疗相关AE。

图5  患者的不良反应情况

研究总结

奥希替尼是第一个在全球性随机试验中被验证用于术后辅助治疗有显著获益的靶向药物。以上数据提示，奥希替尼能显著改善IB期、II期、IIIA期EGFR突变NSCLC患者的DFS，结果具有显著统计学意义和临床意义。

对II-IIIA期患者，与安慰剂相比，奥希替尼降低83%的疾病复发或死亡风险；1年、2年和3年DFS率都显著高于安慰机组。对整体人群，奥希替尼则较安慰剂减少79%的疾病复发风险和死亡风险。不考虑患者先前是否接受了辅助化疗，术后应用奥希替尼均能持续改善DFS。奥希替尼的安全性特征已经较为明确，该研究中，EGFR-TKI表现出了轻度不良反应，奥希替尼的中位暴露时间为22个月。

总之，对于接受完整肿瘤手术切除的IB期、II期、IIIA期EGFR突变的NSCLC患者，辅助奥希替尼治疗是一种获益显著，能改变临床治疗实践的方案。ADAURA研究作为一项全球范围内开展的临床试验，将可能为肺癌术后辅助治疗标准带来革命性的改变，并促进肺癌诊疗指南的修订。

参考资料：Roy S. Herbst et al. Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with stage IB–IIIA EGFR mutation positive (EGFRm) NSCLC after complete tumor resection: ADAURA.2020 ASCO LBA5.