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“放”眼看前沿
亲爱的读者朋友们：
笃行致远，惟实励新，中国医学论坛报特邀北京大学肿瘤医院王维虎教授团队共同打造“放眼看前沿”专题栏目，与肿瘤领域医生分享放疗领域前沿进展。专栏内容于中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台、壹生APP实时更新，期待您的持续关注与传播！
第二十三期文献学习
局部晚期不可切除非小细胞肺癌加速大分割放化疗联合立体定向消融放疗加量：一项非随机对照试验
本期目录
本文精要
研究简介
专家点评
学后练习
本文精要
本研究是一项单中心、放疗剂量递增的非随机对照试验，共纳入28例临床Ⅱ期（不可手术/患者拒绝手术）或Ⅲ期非小细胞肺癌患者，结果显示，加速大分割放化疗联合自适应立体定向消融放疗加量（70 Gy/15次）的治疗方案具有较高的局部控制率，且没有出现3级或更高级别的毒副反应，显示出较好的安全性。
研究背景
对于接受同步放化疗联合免疫巩固治疗的局部晚期、不可切除的非小细胞肺癌患者，胸部进展仍然是主要的治疗失败模式。传统的放疗剂量递增研究未能显著改善局部控制率和生存率，反而增加了治疗相关毒副反应。近年来，立体定向消融放疗（SABR）在早期非小细胞肺癌治疗中显示出极佳的局部控制率，这启发研究者进一步探索在局部晚期非小细胞肺癌患者中，通过大分割放疗联合SABR来提高疗效的可能性。这项前瞻性研究旨在确定大分割同步放化疗联合自适应SABR加量的最大耐受剂量，并评估其安全性和有效性。
研究方法
这是一项放疗剂量递增研究。入组标准为：年龄≥18岁；Karnofsky功能状态评分70分或以上；考虑接受同步放化疗的临床Ⅱ期（不可手术/患者拒绝手术）或Ⅲ期非小细胞肺癌患者。如果在90天的随访期内，加量治疗队列中少于33%的患者出现剂量限制性毒副反应，则进一步入组患者会接受更高剂量的SABR加量治疗。剂量限制性毒副反应的定义为：与治疗相关的≥3级的肺、胃肠道或心脏毒副反应，或任何≥4级非血液学毒副反应。
干预措施
所有患者首先接受4 Gy×10次的大分割放疗，随后针对残留代谢活跃病灶行自适应SABR加量治疗，给予额外的25 Gy（低剂量组，5 Gy×5次）、30 Gy（中等剂量组，6 Gy×5次）或35 Gy（高剂量组，7 Gy×5次），同时每周给予一次卡铂/紫杉醇同步治疗。
研究终点
主要研究终点为确定最大耐受剂量。次要研究终点包括：总生存（OS）期、局部控制（LC）率、无进展生存（PFS）期。
研究结果
2011年5月至2018年5月<有错>，28例患者入组并分配至低剂量（10例）、中等剂量（9例）和高剂量（9例）SABR组。除了在低剂量组的一例病人，其余所有病人均根据研究方案完成同步放化疗和疗中PET-CT定位。全组人群的中位随访时间为18.2个月（1.8~99.7个月）。
主要研究终点：早期和晚期≥3级的非血液学毒副反应发生率分别为11%和7%。不同剂量组的毒副反应分级对比见图1。在低剂量组，一例患者出现急性3级支气管狭窄伴右肺下叶不张，一例患者出现晚期3级食管狭窄伴溃疡。没有发现4~5级毒副反应。中等剂量组未观察到≥3级毒副反应。高剂量组中有2例患者因肺毒副反应死亡（平均肺剂量分别为16.1 Gy和17.4 Gy，肺V20分别为32.6%和33.7%）。对没有发生≥3级毒副反应的患者进行剂量学分析，中位平均肺剂量为9.4 Gy(IQR 7.8~14.1 Gy)，肺V20为12.7%(10.8%~19.0%)，支气管树Dmax为71.5 Gy(66.1~75.1 Gy)，食管Dmax为57.7 Gy(37.9~64.4 Gy)，食管平均剂量为12.6 Gy(8.1~21.2 Gy)。
图1 不同剂量组的毒副反应（点击查看大图）
次要研究终点：全组患者的中位生存时间为25.9个月，1年和2年的OS率分别为78.6%和52.5%，1年和2年的LC率分别为90.8%和85.7%。3例患者出现局部进展（2例在低剂量组，1例在中等剂量组）。低、中、高剂量组的2年OS率分别为30.0%、76.2%和55.6%（图2A，P=0.07），2年LC率分别为74.1%、85.7%和100.0%（图2B，P=0.36），2年PFS率分别为0.0%、37.5%和25.4%（图2C，P=0.48）。
图2 不同剂量组的Kaplan-Meier曲线（点击查看大图）
结论
这项剂量递增的非随机对照试验显示，对于局部晚期、不可切除的非小细胞肺癌患者，大分割同步放化疗后进一步自适应SABR加量至70 Gy/15次是安全有效的治疗方案。
文章解读：北京大学肿瘤医院 常笑
内容审核：北京大学肿瘤医院 杨丹
通讯员：北京大学肿瘤医院 郑宣
专家点评
免疫治疗时代前，局部晚期非小细胞肺癌预后较差，行根治性同步放化疗后的5年生存率仅有15%~20%。尽管PACIFIC治疗模式显著提高了局部控制率和生存率，但胸部进展依然是治疗失败的主要原因。既往开展了很多前瞻性临床研究探索常规分割模式下剂量递增是否可以进一步提高局控率，但结果并不理想。RTOG0617研究将放疗剂量由标准的60 Gy提高到74 Gy并没有给患者带来生存获益，反而带来了更大的治疗相关毒副反应。因此，不可手术局部晚期非小细胞肺癌放疗剂量及分割模式仍值得进一步探索。
回顾性及前瞻性Ⅰ/Ⅱ期临床研究证实了加速大分割放化疗对比常规分割放化疗可以在缩短治疗时间的情况下获得较好的疗效，且安全性良好。我科一项回顾性研究表明，对于I~Ⅳ期不适合手术采用同步放化疗或立体定向放疗的非小细胞肺癌患者，采用大分割放疗（60-66 Gy/15次）联合化疗，患者的中位PFS为15个月，1年和2年PFS率分别为52.1%和26.2%，1年和2年OS率分别为84.3%和69.9%，2~3级肺炎发生率为7.5%，2~3级食管炎发生率为14.9%，显示出良好的疗效及安全性。一项前瞻性Ⅱ期研究证实，在不可手术切除的局部晚期非小细胞肺癌患者中，大分割放疗（40 Gy/10次）序贯大分割补量（针对残存肿瘤进行补量，24~28 Gy/6~7次）联合每周同步化疗可获得满意的局部控制率和生存结局，中位PFS为21.6个月，1年和2年PFS率分别为81.3%和43.3%，1年和2年OS率分别为94.7%和72.4%，2~3级食管炎发生率为32%，2级肺炎发生率为17.3%，无患者出现3~5级肺炎。
本研究亦证实了加速大分割同步放化疗的基础上针对残留病灶的适当加量是一种安全有效的治疗方案。研究的关键在于使用了先进自适应SABR技术，在同步放化疗后结合FDG-PET/CT针对残留的、有代谢活性病灶进行精准SABR加量，尽可能减少正常组织受量。研究同时也确定了最大耐受剂量，为治疗局部晚期非小细胞肺癌提供了新的临床数据。
石安辉 教授
北京大学肿瘤医院放疗科主任医师
中国人体健康科技促进会立体定向放射外科治疗专委会主任委员
中国医师协会放疗分会肺癌学组副组长
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业青年委员会委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会立体定向放射外科学组委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
CSCO肿瘤营养专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌青委会副主任委员
学
后
练
习
关于不可切除的Ⅱ~Ⅲ期非小细胞肺癌同步放化疗联合立体定向消融放疗，本研究推荐的剂量分割模式是？
A.4 Gy×10次的大分割同步放化疗，序贯5 Gy×5次的SABR
B.4 Gy×10次的大分割同步放化疗，序贯6 Gy×5次的SABR
C.4 Gy×10次的大分割同步放化疗，序贯7 Gy×5次的SABR
D.仍推荐2 Gy×30次的常规分割同步放化疗
（答案将于下期文末公布）
上期回顾
上期答案：B
王维虎 教授
博士、博士后导师
北京大学肿瘤医院 放疗科主任
主编《中国原发性肝细胞癌放射治疗指南》
主编《消化、头颈、胸部肿瘤放疗规范和靶区定义》系列丛书
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会 常委
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会肝癌放疗学组 组长
中华医学会放射肿瘤治疗学分会 全国委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会肝癌放疗学组 副组长
北京医学会放射肿瘤治疗学分会 候任主任委员
北京医师协会放射治疗专科医师（技师）分会 副会长
北京癌症防治学会消化道肿瘤放疗专业委员会 主任委员
获中华医学科技二等奖和北京市科学技术三等奖
在《癌细胞》(Cancer Cell)、《美国医学会·外科学》（JAMA Surgery）、《肝病学》（Hepatology）等发表论文100余篇
团队介绍
北京大学肿瘤医院放射治疗科多年来一直致力于肿瘤的规范化诊治，个体化放疗及多学科综合治疗等。科室以“团结创新，至仁至精”为科训，通过具体项目带领全科进步，借助规范提升临床和科研水平，并努力实现肿瘤领域引领和示范作用。团队年收治新患者约5000例，正在进行的临床试验50余项，在研各类课题24项，在《美国医学会杂志·外科学》（JAMA Surgery）、《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）、《肝病学》（Hepatology）、《国际放射肿瘤学·生物学·物理学杂志》（IJROBP）、《放射治疗学及肿瘤学》（Radiother Oncol）等期刊上发表科学论文多篇，并主编了《恶性肿瘤放疗规范和靶区定义》系列丛书。
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