三阳性MBC方案的优化

约一半的HER2+乳腺癌同时为HR+，HER2和HR之间的复杂相互作用被认为是导致该亚型耐药性的关键因素，这也为使用内分泌治疗提供了良好前景。

目前我们指南中针对三阳性晚期乳腺癌治疗策略是先以抗HER2联合化疗治疗为基础，当获得缓解以后，建议抗HER2联合内分泌维持治疗。是否有一些患者可以免化疗，直接给予内分泌联合抗HER2治疗是值得探讨的。

PATRICIA（SOLTl-1303）是一项随机Ⅱ期研究，队列A-B已证明，对于接受过曲妥珠单抗治疗的HR+/HER2+ PAM50 Luminal晚期乳腺癌患者，哌柏西利联合曲妥珠单抗是安全且有效的。其中队列C前瞻性地招募了HR+/HER2+和PAM50 Lumina A或B亚型的患者，1:1随机分配到哌柏西利+曲妥珠单抗+内分泌治疗组（Palbociclib+T+ET）与医生选择的治疗组（TPC），结果提示在PAM50 Luminal A或B内在亚型的晚期HR+/HER2+乳腺癌患者中，哌柏西利+曲妥珠单抗+内分泌治疗方案的PFS期与医生选择的治疗组PFS期相比显示出具有统计学意义的改善，为9.1个月对7.5个月。安全性可控，两组的剂量减少率相似，实验组未发现与AE相关的停药。使用PAM50对HR+/HER2+患者进行分层有可能选择出适合免化疗方案的患者。但是无法完成招募目标使本研究效能不足，因此不能排除高估疗效的可能性。需要更多的研究来验证PATRICIA队列C的结果。该项临床研究更加突出了在精准分型指导下，是否可以有一部分患者适合免化疗方案。

乳腺癌患者中约10%为HR+/HER2+亚型。尽管这类患者的治疗在近期取得了显著进展，抗HER2和内分泌治疗的耐药性问题仍然是临床上的主要挑战。研究显示细胞周期蛋白D1-CDK4轴对于ErbB2驱动的乳腺癌的起始和维持至关重要；持续的细胞周期蛋白D1-CDK4活性导致对HER2通路阻断产生抵抗；CDK4/6和HER2联合抑制在HER2+乳腺癌临床前模型中表现出抗肿瘤协同作用。PATINA（AFT-38）是一项随机、开放标签的Ⅲ期研究，旨在评估哌柏西利+抗HER2疗法＋内分泌疗法与抗HER2疗法＋内分泌疗法在HR+/HER2+转移性乳腺癌诱导治疗后的疗效和安全性。入组患者为此前接受过抗HER2治疗的HR+/HER2+转移性乳腺癌患者，他们被随机分为两组，一组接受哌柏西利联合抗HER2疗法及内分泌疗法（n=261），另一组仅接受抗HER2疗法及内分泌疗法（n=257）。

试验主要终点为研究者评估的PFS期，次要终点为OS期。研究入组518例患者，诱导化疗中位6周期，97.3%患者接受曲帕双靶治疗，90.1%患者AI内分泌维持治疗，71.8%患者早期接受过抗HER2治疗。结果显示，接受哌柏西利联合抗HER2疗法及内分泌疗法患者的中位PFS期高于仅接受抗HER2疗法及内分泌疗法的患者。前者的中位PFS期为44.3个月，而后者则为29.1个月，中位PFS期延长超过15个月。次要终点OS期数据在分析时尚未成熟。两组ORR率分别为29.9%和22.2%。在PATINA试验中，哌柏西利的安全性和耐受性与其在HR+/HER2-转移性乳腺癌中的已知安全性一致，未发现新的安全信号。在抗HER2和内分泌治疗中加入哌柏西利，可能是HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的新的标准治疗。

脑转移药物治疗的进展

脑转移是HER2+乳腺癌临床中大家关注的热点问题，也是临床治疗的难点。在HER2+乳腺癌脑转移药物治疗中有了一些进步，但远没有满足临床需求。目前主要是小分子TKI类药物（吡咯替尼、奈拉替尼、图卡替尼）可以透过血脑屏障，对脑转移都有非常明确的疗效。现在大分子ADC类药物，T-DXd也进入我们临床当中，前期一些研究DB-01、DB-02、DB-03汇总分析以及一些小样本量的研究都显示T-DXd在HER2+晚期乳腺癌脑转移患者中有明确疗效。另外，2024 ESMO大会公布了大家关注的DESTINYBreast-12研究主要结果，DB-12是一项多中心、开放标签、Ⅲb/IV期的前瞻性研究，评估了T-DXd在既往接受过治疗的HER2+晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入504例受试者，根据是否存在脑转移将其分为两组：脑转移队列（263例）和非脑转移队列（241例）。这也是目前涵盖最多脑转移患者的T-Dxd治疗研究。针对脑转移队列的主要终点是PFS起，次要终点包括CNS PFS期、CNS ORR和ORR（基线伴脑转移队列）以及安全性。结果显示，脑转移队列mPFS期达到了17.3个月，12个月PFS率为61.6%，12个月CNS PFS率与之相当，达到58.9%，意味着T-DXd全身和颅内疗效非常接近；在脑转移患者中，77例稳定性脑转移的CNS ORR为79.2%；61例活动性脑转移患者的CNS ORR为62.3%，其中未经治疗的活动性脑转移23例，CNS ORR高达82.6%，对于既往接受过治疗/进展的脑转移患者T-DXdCNSORR为50.0%。OS数据来看，12个月OS率在基线有脑转移患者为90.3%，在基线无脑转移患者为90.6%。对于HER2+脑转移患者，除了传统的小分子TKI药物，大分子ADC类药物T-DXd也应该成为临床选择的一个标准治疗。

PERMEATE研究是一项在全国8家中心开展的多中心、单臂、双队列、Ⅱ期临床研究，旨在研究吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2+乳腺癌脑转移的有效性及安全性。于2019年1月开始，共入组78例有颅内可测量病灶的HER2+乳腺癌脑转移患者，其中69例既往接受过曲妥珠单抗的治疗。根据患者中枢神经系统病灶既往局部治疗情况，分为队列A：未经局部放疗的脑转移患者（n=59）；队列B：局部放疗后再次进展的脑转移患者（n=19）。均接受吡咯替尼（400 mg，qd，po）联合卡培他滨（1000 mg/m²，bid，po，d1-14，q3w）治疗。主要研究终点为CNS ORR次要终点PFS期及OS期。2022年发表于顶级医学杂志《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology），结果显示队列A的中枢神经系统病灶客观缓解率（CNS ORR）高达74.6%，其中有7例（11.9%）患者达到CR。此次更新中，OS数据发表于柳叶刀子刊《电子医学》（eClinicalMedicine），队列A（未经局部放疗的HER2+乳腺癌脑转移患者）展现出显著的生存获益，中位OS期达到35.9个月，而队列B（放疗后进展的患者）中位OS期为30.6个月。这一结果表明，无论患者是否接受过局部放疗，吡咯替尼联合卡培他滨的治疗方案都能为HER2+乳腺癌伴脑转移的患者提供长期的生存期获益。尤其在未接受放疗的患者中，生存期延长尤为显著，进一步验证了在治疗早期采用药物干预的重要性。这一突破性数据为临床实践带来了新的治疗思路。

脑转移患者的治疗，局部治疗是重要治疗手段，如何与药物治疗进行联合也是探究的方向。JAMA Oncol发表了上海复旦肿瘤放疗科发起的一项单臂、单中心、Ⅱ期非随机临床试验，评估放射治疗联合吡咯替尼和卡培他滨对ERBB2+乳腺癌伴脑转移患者的疗效和安全性。共有40例女性患者（中位年龄50.5 岁）入组并接受治疗，中位随访时间为17.3个月，1年CNS PFS率为74.9%，中位CNS PFS为18.0个月。1年PFS率为66.9%，中位PFS期为17.6个月。CNS客观缓解率为85%（40例中有34例）。中位OS期未达到。最常见的3 级或4级治疗相关不良事件是腹泻（7.5%）。在接受分次立体定向放射治疗的67个病灶中，有4个（6%）出现无症状放射性坏死。结果表明，放射治疗联合吡咯替尼和卡培他滨对ERBB2+晚期乳腺癌和脑转移患者具有长期颅内生存益处，且安全性可接受。

对于HER2+晚期乳腺癌的治疗，还是依赖新药的研发，除HER2外，新兴药物还涉及HER3、PD-(L)1、CTLA4、NKG2A、AKT、PI3K等靶点，以及三阳性中的ER和CDK4/6i，涵盖ADC、双特异性抗体、肿瘤疫苗等多药物类型，目前也在不断探索更多新的药物的联合使用的方式使晚期乳腺癌患者生存得到进一步延长。

撰稿丨解放军总医院第五医学中心 吴雪雪 王涛  

编辑丨中国医学论坛报 桂晶晶

领衔专家

 王涛 教授

医学博士 主任医师 博士研究生导师

解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科四病区负责人

CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员

CSCO乳腺疾病专家委员会委员

中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会副主任委员

中国抗癌协会乳腺病专业委员会常委

北京乳腺病防治学会青委会副主任委员

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