血管组 董漪

       来自天坛团队的王伊龙教授在2017年ISC时曾做了关于PRINCE研究的中期结果，如期所致2018年在大会上进行了PRINCE的整体研究报告。

       为探索急性缺血性卒中/TIA患者中，更优化的抗血小板药物治疗方案，天坛医院牵头启动了PRINCE研究，实际上也是在团队既往临床研究基础上进行更深入的新研究。PRINCE研究是一项前瞻性、多中心、随机分组（随机比例1:1）、开放标签、阳性药物平行对照，盲法评价结局的研究。研究主要目的是，在发病24小时的急性轻型卒中和TIA患者中，评价“替格瑞洛联合阿司匹林”与“氯吡格雷联合阿司匹林”两种用药方案在改善抗血小板治疗活性方面的差异。

       研究过程中，在发病24小时的小卒中和TIA高危人群中，在3个月内，实验组联合应用替格瑞洛（起始剂量180mg；之后90mg/次，每日两次）与阿司匹林（75mg/日）治疗21天，之后单独应用替格瑞洛（90mg/次,每日两次）；对照组则在3个月内联合使用氯吡格雷（起始剂量300mg；之后75mg/日）阿司匹林（75mg/日，21天后停用），之后单独应用氯吡格雷（75mg/次，每日一次），比较两组治疗的有效性及安全性。首次给药在症状发生24小时之内。

    研究纳入年龄40岁或以上，并小于80岁的患者，临床诊断为缺血性卒中（随机化时NIHSS≤3）或具有高危卒中风险的TIA患者，症状出现的24小时内可以应用研究药物（症状开始的时间定义为“最后看起来正常的时间”），以3个月血小板高反应性（High Ontreatment Platelet Reactivity，HOPR，即P2Y12 reaction unit >208）患者比例作为有效性评价标准。

    在安全性方面，主要安全性终点与PLATO定义的严重出血事件，包括致命性出血、原发性颅内出血、创伤后症状性颅内出血，或需要输血、输液、使用缩血管药物和需要外科介入的出血。

治疗3个月时抗血小板效果的差异同时比较不同治疗方案在降低小卒中和TIA高危人群3个月卒中（任何类型的卒中，包括缺血性卒中和出血性卒中）风险的差异作为次要有效性指标，并评价两组方案的安全性差别。研究因中期监测得到阳性结果而提前终止。

     共纳入替格瑞洛联合治疗组336例及氯吡格雷联合治疗组339例，基线特征较为匹配。与中期结果非常一致，替格瑞洛联合治疗组的血小板高反应性显著增加。安全性方面，在微小出血事件如鼻衄等存在统计学差异。

     其实，更值得期待的是次要终点，90天时替格瑞洛联合治疗组卒中再发率21/336例， vs 氯吡格雷联合治疗组30/339例，两组之间卒中发生率并无显著性差异，另外在联合终点事件也无显著差异。但大动脉粥样硬化卒中亚组发现，替格瑞洛联合治疗组卒中再发率9/151 vs氯吡格雷联合治疗组20/153，p=0.04，达到了统计学差异。

      此外我们看到一些良好的趋势，即替格瑞洛组对照氯吡格雷组能够相对降低卒中事件，但限于样本量较少，趋势虽已显现并未达到统计学差异，有待更进一步的大样本的临床研究证实。 另外，王伊龙教授也总结了近年亚裔人群轻型卒中治疗的研究，发现在氯吡格雷联合治疗组的患者与CHANCE中双联抗血小板治疗的患者卒中复发率相似，且显著高于全球的复发率。替格瑞洛联合治疗组较SOCRATES研究替格瑞洛治疗组的卒中复发率显著下降了不少，可能与入组人群基线不同相关。

    PRINCE研究的结果具有深远的意义，包括对于未来临床研究——卒中早期基于不同基因表达类型的个体化治疗可能产生不同的预后，也就是所谓的精准医学研究将会产生一定的影响。另外，PRINCE研究也会启发更多整个领域临床试验的开展。因为我们已经看到替格瑞洛合并阿司匹林对于这一类患者的二级预防治疗是可行﹑有效的、可耐受的。这就为我们未来进行更大样本的临床试验观察奠定了基础。