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药事实战|靶向和免疫治疗遇上肾功能不全，该如何调整使用剂量及方案？

2021-04-02作者：论坛报小璐资讯

非原创临床用药

众所周知，有的分子靶向药物可引起显著的肾脏并发症，轻则为电解质紊乱，重则为需要透析的急性肾损伤。

分子靶向抗癌药可通过多种机制引起肾毒性。可加重肾功能不全和促进肾毒性的多种因素包括：血管内容量不足、有或没有既往肾功能不全的患者同时使用非化疗性肾毒性药物[例如，氨基糖苷类抗生素、非甾体类抗炎药(NSAID)]或放射性离子造影剂、肿瘤相关尿路梗阻，以及肾性肾脏病（特发性、与其他共存疾病相关或与肿瘤本身相关）。肿瘤科医生应在开始治疗前就考虑到这些因素，以尽量降低毒性加重的风险。
若肾排泄量为某种药物原型或其活性代谢产物消除的重要决定因素，则肾损害可改变该药的排泄量，从而增加全身毒性。患者存在肾功能不全时可能需要调整剂量，具体见汇总表。
在这种情况下的剂量调整通常要根据两种因素：eGFR，这是功能性肾单位数量的指标；以及药物毒性临床体征的评估(如中性粒细胞减少和血小板减少)。现有的癌症患者数据表明，用于调整经肾排泄抗癌药物的剂量时，所有评估GFR的床旁公式的一致性水平相似。
对于长期接受透析的患者，有个特殊问题是要尽量降低分子靶向药物的非肾性全身毒性，尤其是尚未完全明确药物清除和代谢的详细情况时。对于接受透析的患者，必须考虑两个问题：（1）由于肾脏失去功能，可能需要降低剂量以避免过度暴露和药物毒性。（2）对接受血液透析的患者确定化疗的合适时机时，必须考虑到透析可清除药物。

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说明：有的药物调整方案差异较大，仅供临床用药参考，根据病情综合评定，不作为最终方案依据。

表中引用指南和文献（按照字母顺序排列）：

[1] Gibbons et al. Phase I and

pharmacokinetic study of imatinib mesylate in patients with advanced malignancies andvarying degrees of renal dysfunction: a study by the National CancerInstitute Organ Dysfunction Working Group.

[2] Iddawela et al. Safety and efficacy of vemurafenib in end stage renal failure.

[3]Imai et al. Successful afatinib treatment of advancednon-small-cell lung cancer patients undergoing hemodialysis.

[4]Miller et al. Phase I and pharmacokinetic study ofsorafenib in patients with hepatic or renal dysfunction: CALGB 60301.

[5]Masini et al. Use of tyrosine kinase inhibitors inpatients with metastatic kidney cancer receiving haemodialysis: aretrospective Italian survey.

[6]Park et al. Pharmacokinetics of dabrafenib in a patientwith metastatic melanoma undergoing haemodialysis.

[7]Weil et al. Pharmacokinetics of vandetanib in subjectswith renal or hepatic impairment.

表中缩写：

CCO:加拿大安大略癌症治疗中心

USPI：美国处方信息

NMPA：国家药品监督管理局

ALK：间变性淋巴瘤激酶

BCL-2：B淋巴细胞瘤-2基因

BTK：布鲁顿酪氨酸激酶

EGFR：表皮生长因子

HER2：人表皮生长因子受体2

MEK：丝裂原活化细胞外激酶

mTOR：西罗莫司机能靶点

PARP：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶

TLS：肿瘤溶解综合征

VEGF：血管内皮生长因子

免疫相关不良事件(irAE)，包括皮肤、胃肠、肝脏、内分泌事件和其他不常见的炎性事件，肾脏的irAE少见。现认为irAE是一般免疫增强所致，使用糖皮质激素、TNF-α拮抗剂、吗替麦考酚酯或其他药物进行暂时免疫抑制，可有效处理许多这些不良事件。

免疫相关肾脏毒性指标和干预措施

（参考2020年CSCO指南）

分级	临床表现与指标	干预措施
G1	无症状或轻度症状仅有临床观察或诊断所见肌酐水平增高＞26.5μmol/L 肌酐1.5~2倍ULN	继续免疫检查点抑制剂（ICI）但是寻找可能的原因不需要干预每3~7d复查肌酐和尿蛋白
G2	中度症状影响工具性ADL 肌酐2~3倍ULN	暂停ICI 需要局部的或非侵入干预每3~7d复查肌酐和蛋白尿请肾内科会诊排除导致肾衰的其他原因所致的肾衰，给予泼尼松0.5~1mg/kg•d，如果将至G1，推荐应用ICI
G3	重症和临床症状明显，不会立即危及生命致残影响个人ADL 肌酐＞3倍ULN或＞353.6μmol/L	永久停用ICI 需要住院治疗或延长住院时间每24h监测肌酐和尿蛋白请肾内科会诊给予泼尼松/甲基泼尼松龙，1~2mg/kg•d 若使用激素1w后，仍＞G2，可考虑联合硫唑嘌呤/环磷酰胺/环孢霉素/英夫利昔单抗/霉酚酸
G4	危及生命	永久停用ICI 需要紧急干预每24h监测肌酐和蛋白尿请肾内科会诊给予泼尼松/甲基泼尼松龙，1~2mg/kg•d 若使用激素1w后，仍＞G2，可考虑联合硫唑嘌呤/环磷酰胺/环孢霉素/英夫利昔单抗/霉酚酸建议必要时透析

注：ADL：日常生活活动能力

ICI：免疫检查点抑制剂

说明：

（1）在每次使用ICI之前，都应该检测血清电解质和血尿素氮，并且通过停用肾脏毒性药物、排除感染和尿路梗阻以及纠正低血容量来达到早期控制肾功能不全的目的。当发生严重的肾功能不全时停用ICI并考虑给予系统性糖皮质激素治疗。发生严重肾功能不全时应咨询肾内科。当鉴别诊断困难时，肾活检也可辅助诊断。

（2）当患者肌酐持续升高（2~3级）、肌酐升高≥3倍ULN、或有任何肾衰相关的代谢表现时，均应转至肾脏专科治疗。

（3）用药至症状改善至≤1级后，糖皮质激素应在4~6周内逐渐减量。

来源：临床用药评价中心浙江省中西医结合医院王怀冲

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