作者：重庆医科大学附属第一医院 呼吸与危重症医学科 杨毕君 李一诗

2025年2月28日是第18个国际罕见病日，今年的国际罕见病日的宣传主题是“不止罕见（More than you can imagine）”，旨在提高公众对罕见病及罕见病群体的认知，帮助罕见病患者及时诊断干预，提高生存质量。《中国医学论坛报》特别邀请中国医学科学院北京协和医院徐凯峰教授就“呼吸遗传与罕见病”主题组稿，与中华医学会呼吸病学分会呼吸遗传及罕见病筹备学组合作呼吸遗传及罕见病专刊。本次专刊包括研究进展、指南解读及病例解析，期待此次的精彩内容能够为广大读者带来启示和帮助。

典型病例

53岁女性患者，因“吸气性呼吸困难7年”入院。患者反复咳嗽后呼吸困难7年，以吸气性呼吸困难为主，逐渐加重，就诊完善相关检查发现声门下气道狭窄。患者大气道狭窄、呼吸困难原因不明，多次辗转于多家医院门诊及住院治疗，先后行气管切开、气管内新生物活检、激素治疗等，治疗效果欠佳，多次病情危重危及生命至重症监护病房抢救及治疗，生活质量极差。

患者于我院就诊后完善增强计算机体层摄影（CT）示气管甲状腺平面软组织增多，伴气管局限性狭窄（图1），增强后持续性强化，考虑为良性肿瘤性病变可能，左主支气管管壁局限性增厚，管腔略狭窄。电子支气管镜见声门下气管上段和左主支气管狭窄（图2）；于声门下、左上叶取组织送检病理示淀粉样蛋白沉积，刚果红染色阳性，考虑诊断为气管支气管淀粉样变。予泼尼松及环磷酰胺、多次气道介入（球囊扩张、高频电刀、冷冻治疗等）、抗感染、解痉平喘等治疗后患者好转，并成功拔除气切导管。近10年患者定期于我院复查病情平稳，生活质量较前明显改善，可完成徒步爬山等锻炼活动。

图1CT检查

A2014年，气管上段软组织增多伴狭窄；B2023年，复查见气管上段轻度狭窄，管腔通畅

图2 支气管镜检查

A 2014年，气管上段新生物致管腔狭窄；B 2023年，气管上段基本通畅

大气道罕见病的定义和分类

中华医学会医学遗传学分会等机构联合发布的《中国罕见病定义研究报告2021》中定义，新生儿发病率＜1/10000或患病率＜1/10000或患病人数＜14万的疾病为罕见病。结合中国《第一批罕见病目录》（2018年，121种）和《第二批罕见病目录》（2023年新增86种，共207种），以及部分尚未进入罕见病目录但符合罕见病定义且累及大气道的疾病，大气道罕见病包括气管支气管淀粉样变、复发性多软骨炎、原发性纤毛运动障碍、肉芽肿性多血管炎（原Wegener肉芽肿）、气管支气管骨化症、巨气管支气管症、气管Dieulafoy病、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤等。其低发病率、症状隐匿（如慢性咳嗽、呼吸困难等），易与哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等常见病混淆，临床诊断常面临严峻挑战，延误诊治可能引发不可逆的气道损伤甚至呼吸衰竭危及生命。这类疾病犹如“沉默的冰山”，表面症状之下潜藏着复杂的病理机制——从免疫异常、代谢紊乱到遗传缺陷，其早期识别、诊断治疗、规范管理需要临床医生具有敏锐的观察力、广泛的知识储备、气道介入的技术支撑，以及影像、病理等多学科协作能力。

大气道罕见病可按病因学进行分类（表1）。

表1大气道罕见病的病因学分类

大气道罕见病的诊断：抽丝剥茧，多维度破局

各类大气道罕见病的典型的病史特征、影像学表现、支气管镜下表现与病理分子学证据可形成多维度证据链，从而明确诊断。

详细采集病史需关注以下特征。

症状特征

由于气道阻塞或结构异常，进行性呼吸困难是大部分大气道疾病的临床表现，如反复呼吸道感染常见于原发性纤毛运动障碍，由于纤毛无法正常清除呼吸道中的黏液和病原体，患者易患慢性咳嗽、支气管炎和肺炎。慢性咳嗽伴咯血需警惕气道黏膜病变，如气管支气管淀粉样变特征性表现为黏膜脆性增加导致的反复出血。

遗传特征

部分大气道罕见病为遗传性疾病，家族史是重要线索。如原发性纤毛运动障碍为常染色体隐性遗传病，Mounier-Kuhn综合征大多被认为是常染色体隐性遗传，但也有病例报告表明可能是常染色体显性遗传或X连锁遗传的情况。

系统特征

肉芽肿性多血管炎常合并鼻窦炎和肾功能损害。此外，体格检查也十分重要，大气道病变常伴有特征性的呼吸音，如气管支气管骨化症的骨性隆起等各种原因导致的大气道局部狭窄可闻及吸气相哮鸣音；还需关注全身征象，如复发性多软骨炎常伴鼻梁下陷（“马鞍鼻”）、耳廓呈菜花样畸形等系统性表现（图3）。

图3 RP的其他系统表现

鼻梁下陷（“马鞍鼻”），耳廓呈菜花样畸形

颈胸部的高分辨率增强CT联合三维重建是评估大气道结构病变的重要手段，可协助初步判定疾病方向，以及协助气道介入下诊断与治疗的定位。气管支气管骨化症的典型影像学表现可见气管的串珠状外观伴钙化结节（图4）。轴位扫描可精准测量气管支气管径线，如Mounier-Kuhn综合征气管横径＞25mm（图5）。矢状位重建能清晰显示声门下“沙漏样”狭窄，提示为RP典型改变。

图4 1例TBO患者

A冠状位示气管轻微的串珠状外观，无气道狭窄；B轴位示气管前外侧壁轻微增厚，伴有钙化结节

图5 1例Mounier-Kuhn综合征患者

A气管中段增宽，横径31.29mm，伴双侧隔旁肺气肿；B 在隆突水平示双侧主支气管扩张，多个支气管憩室（红色箭头），双上叶肺气肿和支气管扩张（黄色箭头）

支气管镜检查可从黏膜色泽、管腔形态、动态变化和病变范围等方面进行观察以鉴别疾病。

如复发性多软骨炎可见黏膜充血伴软骨环消失，而气管支气管骨化症的黏膜下骨性隆起呈特征性分布（图6）；镜下发现黏膜完整、表现光滑且搏动的结节性病变，需考虑Dieulafoy病（图7）；如发现病变累及多节段多部位，则倾向系统性疾病，如气管支气管淀粉样变、肉芽肿性多血管炎等。超声支气管镜（EBUS）可评估病变范围及深度，对气管Dieulafoy病等血管异常性疾病的评估更具有独特价值。冷冻活检技术、海博刀等可提升深部病变（如淀粉样物质沉积）的病理确诊率。

图6 1例TBO患者

气管支气管沿软骨环区域多发黏膜下结节，覆盖黏膜完好

图7 1例支气管Dieulafoy病患者

A两个隆起性病变，分别位于右下叶外基底段开口处，以及右下叶外基底段和后基底段间嵴处；B支气管内超声显示圆形无回声区域，周围有高回声边缘，高度提示为血管结构

组织病理学是确诊的“金标准”。如组织活检病理证实有淀粉样蛋白沉积，且刚果红染色阳性，可确诊为气管支气管淀粉样变；病理组织切片中发现坏死性肉芽肿，是肉芽肿性多血管炎的典型表现；呼吸道黏膜活检电镜检查发现纤毛超微结构异常通常被认为是原发性纤毛运动障碍诊断的“金标准”。分子诊断技术可协助部分基因相关的大气道罕见病的诊断及分型，如DNAH5等纤毛相关基因分析可明确原发性纤毛运动障碍亚型等。

同时，系统全面的评估对诊断各种类型的大气道罕见病至关重要，如考虑气管支气管淀粉样变的患者还需评估淀粉样变是否累及心脏等其他系统。建立多学科会诊体系（呼吸科、影像科、病理科、胸外科），制定动态评估方案，构建区域性转诊网络（如复杂病例及时转诊至国家罕见病诊疗中心）以及推广早期识别大气道罕见病的人工智能辅助系统是未来的研究热点和发展方向。

大气道罕见病的治疗：精准施治，多模态协同

大气道罕见病的治疗根据其不同的病因和疾病状态进行选择，主要归纳为药物治疗、气道介入治疗、外科手术治疗和功能康复治疗四个方面。

多种大气道罕见病因气道广泛或局部狭窄、分泌物增多等因素，易并发感染，因此根据病原学结果选择及经验性使用合适的抗菌药物是治疗的基石，同时预防性使用抗菌药物（如吸入妥布霉素、口服阿奇霉素等）也可有效减少部分疾病的反复急性加重。此外，糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等可用于自身免疫性疾病或炎症性疾病（例如肉芽肿性多血管炎、复发性多软骨炎）的控制。

支气管镜技术成为大气道结构性病变的首选方案，根据不同部位和类型的狭窄，可选择支气管镜下高频电刀、激光、氩气刀、冷冻、微波、球囊扩张、支架置入、药物喷涂等，可迅速缓解患者的呼吸困难、气短等症状，减轻患者的痛苦，但部分疾病可能会复发，需要反复治疗。

因大气道疾病外科干预风险高且证据有限，外科手术干预仅有少量病例报道。有病例报道对复发性多软骨炎进行气管软化修复，对严重塌陷的气管行气管成形术，但术后再狭窄率＞40%。还有报道对气管支气管骨化症累及主支气管的局限性狭窄进行手术切除，但缺乏长期随访数据。

对于继发感染且气道分泌物较多的患者，可使用高频胸壁震荡联合高渗盐水雾化进行气道廓清。对于长期慢性缺氧的患者，呼吸肌训练采用渐进式抗阻模式，结合高流量氧疗改善运动耐力。所有患者均需建立长期随访机制，通过肺功能与生活质量评分动态调整康复策略。通过以上多模态治疗协同路径，并结合疾病分期、狭窄程度、肺功能状态等为患者制定个体化方案，最终达到延长寿命和改善生活质量的目的。

总结

大气道罕见病的定义和诊疗目前尚无国内外公认的指南和专家共识，其早期识别、诊断治疗、规范管理、多学科协作等仍有待进一步探索。

未来方向聚焦于两大突破点：一是人工智能通过深度学习可从CT图像中自动识别狭窄模式，提升分类效率；基因编辑技术在Mounier-Kuhn综合征等遗传病中的潜在应用，为根治性治疗提供可能。二是在临床层面，呼吁建立区域性大气道疾病诊疗协作网络，整合呼吸科、影像科、风湿免疫科及遗传学科资源，构建病例数据库并制定标准化诊疗路径，最终实现从经验医学到循证医学、精准医学的跨越式发展。