随着新型抗体偶联药物（ADC）的不断发展，HER2低表达乳腺癌受到国内外学术界广泛关注。那么，HER2低表达是否能够成为乳腺癌的一种独特生物学亚型，指导治疗呢？2022年12月28日，【国创荣耀】HER2低表达乳腺癌MDT院际交流会于线上如期召开。会议上中山大学肿瘤防治中心袁中玉教授和西安交通大学第一附属医院杨谨教授共同担任大会主席，携手十余位领域专家，通过专题讲座、病例分享、多学科诊疗（MDT）讨论等形式，就HER2低表达乳腺癌诊疗展开探讨，并进一步深化了乳腺癌的MDT协作模式。本文整理精要内容，以飨读者。

该篇章由贵州医科大学附属医院刘蜀教授作为主持，中山大学肿瘤防治中心毕锡文教授担任讲者。毕锡文教授以“ADC在乳腺癌HER2低表达的临床实践新进展”为主题，从HER2低表达的定义与诊断标准、HER2低表达乳腺癌的治疗选择两方面展开精彩阐述。

《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021年版）》将HER2低表达定义为免疫组化（IHC）1+或IHC 2+且荧光原位杂交（FISH）阴性。基于此定义，HER2低表达亚型约占整体乳腺癌的45%~55%，其中HER2低表达/激素受体（HR）阳性约占41.8%，HER2低表达/HR阴性约占9.2%。然而对于HER2低表达的判断仍存在难点，一是标准的IHC检测方法在低表达范围（0和1+）的评分准确性较差，二是HER2低表达的状态并不稳定，患者从初治到复发存在大幅变化，标准的HER2低表达检测体系仍有待建立。

靶向HER2的治疗药物包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗HER2 ADC。研究显示，HER2低表达乳腺癌不能从单克隆抗体和TKI药物中获益，但新一代抗HER2 ADC可带来临床获益，且从患者角度观察到了生活质量提升获益。

新一代抗HER2 ADC治疗HER2低表达乳腺癌的机制在于其“旁观者效应”——靶向杀死HER2阳性细胞的同时，跨膜杀死相邻的癌细胞。国创抗HER2 ADC具有明确的跨膜旁杀作用，可有效治疗HER2低表达转移性乳腺癌。C001 CANCER和C003 CANCER研究的联合分析结果表明，国创抗HER2 ADC对HER2低表达转移性乳腺癌后线患者显示出较好的疗效，客观缓解率（ORR）达39.6%，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，数据亮眼。

综上，随着新一代抗HER2 ADC的出现，HER2低表达可能成为一个重要的新亚型，为更多患者带来高效精准治疗的机会。同时，相关用药时机、用药剂量、安全性、耐药后处理等问题仍值得关注。随着越来越多ADC较化疗提升生存质量的患者报告结局（PRO）被报道，ADC全面推迟化疗指日可待。

刘蜀教授引导多位专家围绕热点问题展开讨论。汉中市中心医院侯新丽教授结合自身临床经验谈到，加深对HER2低表达亚型乳腺癌的认识，有助于为患者提供更优化的治疗；对内分泌治疗失败后的晚期HER2低表达患者，ADC可能较化疗更具疗效优势。安康市中心医院杜联江教授、中山大学肿瘤防治中心黄嘉佳教授则基于药物的可及性，认为现阶段对HER2低表达乳腺癌仍考虑全身化疗先于ADC治疗。刘蜀教授和中山大学肿瘤防治中心夏雯教授期待后续有更多ADC对比化疗治疗晚期内脏危象HER2低表达患者的临床研究数据公布，以丰富临床实践选择的循证依据。

西安交通大学第一附属医院杨姣教授首先分享一例转移灶为HER2低表达的三阴性乳腺癌病例。该患者初诊为右乳浸润性导管癌（pT2N2M0 ⅢA期），免疫组化：ER(-)、PR(-)、HER2(-)、P53(+)，Bcl(+/-)，术后行辅助化疗及放疗。12年6个月后患者出现右肺实变伴右侧胸腔积液，颅脑、全身多发骨转移，穿刺明确右肺病灶为低分化癌，免疫组化：ER(+80% 强)、PR(-)、HER2(2+)/FISH阴性，行紫衫类全身化疗、胸腔灌注铂类、颅脑伽马刀及内分泌维持治疗。26个月后疾病进展（PD），肝穿刺免疫组化：ER(+)、PR(-)、HER2(1+)，后续接受靶向+内分泌治疗、抗血管生成+紫衫类、艾立布林、卡培他滨等治疗后仍PD。2021年8月起患者行国创抗HER2 ADC治疗，4周期后疗效评估达部分缓解（PR），肝内病灶明显缩小，12周期后PD。于2022年2月更换ADC治疗，6周期后疗效评估病情稳定（SD），12周期后再次PD。

袁中玉教授带领中山大学肿瘤防治中心MDT团队对该病例展开探讨。病理科孙鹏教授谈到乳腺癌HER2表达的评估方式是近年来病理领域的热点话题，HER2低表达定义的下限存在不确定性，值得未来病理科医生进行更多的研究和探索。影像科张卫东教授结合临床经验介绍，乳腺癌骨转移多呈溶骨性表现，经治疗后多数患者形成保护性成骨性改变，若溶骨性病灶继续增大或出现新的溶骨性病灶则考虑PD，CT相比磁共振对治疗后骨病灶的评估更具价值。放疗科何立儒教授提出对于多发转移的乳腺癌患者，放疗主要起到姑息减症的作用。而对于乳腺癌寡转移患者，局部放疗的早期参与可能转化为生存获益，对此，乳腺外科韦尉东教授指出对乳腺癌寡转移患者的外科干预多为穿刺明确病理，手术切除指征取决于寡转移部位和为患者带来的获益考量。肿瘤内科徐菲教授对该病例进行分析，ADC可能促使HER2低表达人群HER2表达水平进一步下降，更换同类型抗HER2 ADC疗效获益有限，后续治疗可考虑其他靶点的ADC、PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂等。

中山大学肿瘤防治中心夏雯教授分享一例HER2 0转变为HER2低表达晚期乳腺癌的病例。该患者于2015年行左乳肿物切除术，免疫组化：ER(90%+)、PR(50%+)、HER2（0）、Ki67(30%+)。诊断：左乳浸润性导管癌pT1N2M0，ⅢA期，Luminal B HER2阴性型。术后接受的辅助治疗包括：TEC方案化疗、放疗、内分泌治疗。4年后患者出现胸骨肿物及局部淋巴结增大，穿刺胸骨肿物免疫组化：ER(90%+)、PR(30%+)、Ki67(25%+)、HER2(2+)/FISH阴性，接受了NP方案化疗、内分泌治疗、卡培他滨化疗等仍PD，出现肝转移灶且增多增大。遂于2021年8月起行国创抗HER2 ADC治疗，2周期后复查CT示PR，4周期后疗效评估PR-confirmed，肝内转移灶明显缩小，维持治疗并随访至今，PFS已超15个月。ADC治疗期间患者出现Ⅰ度腹痛、Ⅱ度腹泻，予对症治疗可缓解。

杨谨教授领衔的西安交通大学第一附属医院MDT团队对该病例展开交流讨论。乳腺外科任予教授认为对于初诊患者存在短径＞1cm的腋窝淋巴结，术前应进行穿刺活检明确病理，存在腋窝淋巴结转移的Luminal型乳腺癌患者可考虑行新辅助治疗。放疗科蒙渡教授提及2016年起，一线治疗中术后内乳区照射的重要性逐渐提高，对复发进展的患者应对既往放疗剂量、照射野危险器官及全身情况进行严格评估，个体化制定局部放疗方案。肿瘤内科张灵小教授指出该例患者复发后一线仍应考虑使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，二线治疗时加做PI3K/AKT/mTOR信号通路突变位点的检测可能为治疗提供新选择。肿瘤内科赵晓艾教授根据循证医学证据，提出接受一线化疗和一线内分泌治疗后的HER2低表达患者可选择抗HER2 ADC治疗，如该例患者后续出现ADC耐药，可考虑对转移部位重新取材以明确病理及免疫组化，指导下一步治疗。病理科曹培龙教授提出因术中冰冻切片组织无法做到及时有效固定，从而影响HER2标记的准确性，仍建议对术前穿刺标本加做病理及免疫组化，对复发转移灶的再取材及免疫组化的前后再对比可能有助于降低HER2异质性。影像科张毅力教授指出，对于腋窝淋巴结，超声介入技术兼具简便性和可取材性的优势，可作为首选的检查方式。