端爱萍 高少辉 综述  鲍 浩 审校

摘 要

溶酶体是真核生物中负责降解细胞内物质和维持细胞稳态的细胞器。研究表明,溶酶体不仅具有降解功能,还具有胞吐、质膜修复重塑、自噬、调节脂质代谢、参与免疫反应等作用。溶酶体存在于所有真核细胞中,包括肾小球细胞。最近的研究显示,肾小球细胞内有丰富的溶酶体,溶酶体功能紊乱参与多种肾小球疾病的发生。本文通过对溶酶体功能的解析、溶酶体与肾小球固有细胞的关系及肾小球疾病中溶酶体功能障碍三个方面进行综述,为肾小球疾病的机制研究提供新的思路。

关键词 溶酶体 生物学功能 肾小球疾病

ABSTRACT

Lysosome is an organelle in eukaryotes responsible for degrading intracellular substances and maintaining cell homeostasis. Previous studies have shown that lysosomes have not only the function of degradation, but also the functions of exocytosis of proteins and vesicles, plasma membrane repair and remodeling, autophagy, regulation of lipid metabolism and immunity. Lysosomes are present in all eukaryotic cells, including glomerular cells. Recent studies have shown that lysosomes are abundant in glomerular cells, and that their dysfunction can cause a variety of glomerular diseases. This paper reviews three aspects of lysosomal function, the relationship between lysosomes and glomerular cells, and lysosomal dysfunction in glomerular disease, thus providing new ideas for future research on the mechanisms of glomerular disease.

Key words lysosome   biological function   glomerular disease

溶酶体具有降解内源性和外源性物质的功能,还包括蛋白质和囊泡的胞吐、质膜修复重塑、自噬、调节脂质代谢、参与免疫反应等功能。

蛋白质和囊泡的胞吐  溶酶体包括常规降解溶酶体和分泌溶酶体。常规降解溶酶体主要吞噬和降解自噬废物。分泌溶酶体向质膜移动,与质膜融合,通过胞吐作用将其内容物释放到细胞外空间[3]。分泌溶酶体除了分泌蛋白质外,还分泌细胞外囊泡,这些细胞外囊泡由多泡体(MVB)与质膜融合而释放。

质膜修复、重塑和生长  溶酶体的胞吐作用是修复受损质膜所必需的。质膜修复的一个重要标志,是在受损部位出现溶酶体募集和胞吐[4]。溶酶体维持质膜完整性,使细胞避免发生细胞质渗漏和死亡。作为膜供体的溶酶体胞吐对特定的膜重塑机制也很重要,例如发育中的神经元突起的延伸[5]。

自噬  自噬是溶酶体降解自身细胞质蛋白和受损细胞器的过程。哺乳动物细胞自噬包括巨自噬、伴侣介导的自噬和微自噬(图1)[6]。巨自噬,通常称为自噬,是通过形成双膜囊泡将细胞质物质运送到溶酶体,自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体,降解物质。巨自噬通常包括起始、成核、延伸和闭合四个阶段[7]。伴侣介导的自噬是溶酶体直接降解细胞内的蛋白质分子,不依赖于自噬体的过程。蛋白质与分子伴侣热休克同源蛋白70(HSC70)结合,然后与溶酶体相关膜蛋白2的同工型A(LAMP2A)单体结合,导致溶酶体蛋白酶对底物的降解[8]。微自噬是通过内陷溶酶体膜来完成的,将细胞质物质输入溶酶体腔内进行降解[9]。

图1 溶酶体在自噬中的作用[6]

脂质代谢  溶酶体促进脂质的分解代谢。在溶酶体腔中,鞘脂被分解为简单的化合物,如鞘氨醇、脂肪酸和糖。溶酶体还参与脂质的运输,溶酶体分解后的脂质,需要运输出溶酶体以供细胞再利用,也可进一步转运到其他细胞器[10]。

免疫反应  溶酶体在炎症和抗原提呈中具有重要作用。研究表明Toll样受体(TLR)的激活需要蛋白酶的水解作用,例如在视网膜上皮细胞中,TLR3的激活依赖于溶酶体中的组织蛋白酶B(CTSB)和组织蛋白酶H(CTSH)[11]。在树突状细胞中,TLR配体的刺激诱导了溶酶体中含有主要组织相容性复合体(MHC)的管状结构的形成,这些长小管延伸并与细胞表面接触进行抗原传递[12]。

肾小球固有细胞包括足细胞、系膜细胞和内皮细胞,它们维持肾小球滤过屏障的结构并调节其功能。肾小球固有细胞溶酶体膜蛋白表达谱显示,足细胞、系膜细胞和肾小球内皮细胞中存在内吞/溶酶体囊泡。

足细胞  足细胞是附着于肾小球基膜外侧的终末分化细胞,在大多数病理条件下没有增殖能力。溶酶体依赖性自噬对足细胞存活至关重要。电镜检查显示足细胞胞体含有大量的溶酶体[13]。溶酶体参与足细胞中白蛋白的降解,抑制溶酶体降解会增加白蛋白聚集,导致炎症和细胞死亡[14]。此外,组织蛋白酶L(CTSL)是组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶,是一种关键的溶酶体酶。CTSL在多种肾小球疾病中表达上升。CTSL可降解CD2相关蛋白(CD2AP)、突触蛋白和动力蛋白,这些蛋白对足细胞的正常结构至关重要。CTSL介导的这些蛋白的降解导致足细胞骨架破坏、足突融合[15]。

系膜细胞  系膜细胞位于肾小球毛细血管袢之间,调节毛细血管内血液流动和超滤表面,调节系膜基质的内稳态,是生长因子、细胞因子和血管活性物质的来源和靶点。肾小球系膜细胞增殖是多种肾小球肾炎的病理表现。系膜细胞具有吞噬细胞的特征,包含一个进化的溶酶体系统[16]。从自噬缺陷小鼠分离的原代小鼠系膜细胞表达较高水平的胶原I蛋白。在转化生长因子β1(TGF-β1)的作用下,系膜细胞I型胶原表达增加,增加的I型胶原蛋白与微管相关蛋白1A/1B-轻链3(LC3)和溶酶体标志物溶酶体相关膜蛋白1(LAMP1)共定位,说明Ⅰ型胶原蛋白通过自噬在细胞内降解。敲低苄氯素1(BECN1)或采用溶酶体抑制剂抑制自噬,进一步增加Ⅰ型胶原蛋白聚集。这些结果表明,自噬通过促进Ⅰ型胶原降解,抑制系膜区胶原的沉积[17]。

内皮细胞  肾小球内皮细胞位于肾小球基膜的内侧。肾小球内皮细胞功能与慢性肾脏病和肾纤维化的进展有关。组织蛋白酶D(CTSD)是一种溶酶体天冬氨酸蛋白酶,CTSD在炎症和内皮功能障碍中起关键作用。慢性肾脏病患者,血清CTSD水平明显较高,且与患者内皮细胞功能障碍相关[18]。组织蛋白酶S(CTSS)是半胱氨酸组织蛋白酶家族的一员。CTSS通过内体/溶酶体途径降解蛋白质,并可分泌到细胞外环境中发挥生物活性[19]。除了能够降解纤维外,CTSS还可激活内皮细胞中的蛋白酶激活受体2(PAR2),激活的PAR2能引起血管通透性增加、白细胞黏附和促炎细胞因子释放,进而加重肾小球内炎症反应[20]。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号