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2024年7月11日,南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科毕艳教授在Cell Reports(IF 7.5,中国科学院1区)发表最新研究成果:首次发现垂体脂毒性促进代谢相关性脂肪性肝病的发生。
课题组成员季新陆博士、殷红利博士后和顾天伟副教授为共同第一作者,徐浩硕士、方达博士、王凯博士后、孙海翔博士、田赛博士后、吴天宇博士和聂媛媛硕士为共同作者,毕艳教授和张芃子医师为通讯作者。该成果得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金等项目的资助。
随着现代生活方式的普及,高脂与能量过剩成为推动代谢性疾病快速增长的主要病因。代谢相关性脂肪性肝病(MASLD),以前被称为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),是指合并一项或多项心血管代谢危险因素且未摄入过量酒精的脂肪性肝病,已成为目前最常见的慢性肝病之一,影响全球近三分之一的人口,带来巨大的社会负担。除了肝脏相关的不良结局之外,MASLD还具有广泛的肝外影响,增加心脑血管疾病、2型糖尿病的发生风险。
营养感应异常、脂质异位沉积及组织器官间的协同调控失衡是MASLD发生的关键环节。近年来的研究关注到垂体内分泌激素在肝脏脂代谢调控中发挥新作用,垂体来源的中枢内分泌激素,如泌乳素(PRL)可抑制肝脏的脂质摄取,改善肝脏脂代谢,但中枢垂体作为人体的内分泌代谢器官,能否感应过量脂肪酸信号,导致垂体功能受损,进而参与肝脏脂代谢调控,尚未可知。
基于此思考,课题组首先在病理诊断MASLD的临床队列中发现,PRL与游离脂肪酸(FFA)及肝脏脂肪变均存在显著负相关,中介分析提示PRL水平降低可能介导了高血清FFA促MASLD的发生。为进一步研究FFA、PRL和肝脏脂肪变性三者之间的联系,研究人员通过高脂时程实验、垂体立体定位注射和体外细胞共培养等方式,发现过量FFA显著降低血清PRL水平,促进肝脏脂质沉积;而提升PRL水平可以改善FFA诱导的肝细胞脂质沉积。
为进一步探究FFA抑制PRL的分子机制,研究人员分析了FFA对PRL转录合成、囊泡分泌以及神经调控等环节的作用。结果发现,以棕榈酸和油酸为代表的致病性脂肪酸显著抑制泌乳素细胞中PRL基因转录及蛋白合成,并降低囊泡形成关键基因的表达。下丘脑多巴胺是泌乳素的主要抑制因子,研究人员评估了下丘脑多巴胺水平及多巴胺能神经元激活情况,发现FFA对多巴胺能神经元调控没有影响。这些结果提示FFA以一种细胞自主的方式抑制PRL的合成与分泌。
研究人员进一步探究了泌乳素细胞是否感应FFA信号及其关键分子。首先,通过油红染色、脂质定量和脂肪酸摄取的方法发现,FFA促进泌乳素细胞内脂质异位沉积;在高脂环境中,泌乳素细胞可摄取更多脂质。进一步评估脂质摄取通路中关键基因的表达,结果提示FFA显著增加CD36基因及蛋白表达水平,而对其他的脂质转运分子没有影响。拮抗或抑制CD36可显著降低泌乳素细胞内甘油三酯含量,并回升细胞培养液中PRL水平。
最后,研究人员探究了在体抑制垂体CD36表达对肝脏脂质沉积的作用。通过垂体定位注射敲低CD36的腺相关病毒,以及尾静脉注射具有垂体靶向性的脂质体递药系统,研究人员发现抑制垂体CD36表达可回升脂肪肝小鼠血清PRL水平,并显著改善肝脏脂质沉积。
综上所述,本研究的创新性体现在:(1)首次发现了垂体脂毒性促进代谢相关性脂肪性肝病的发生:垂体感应高脂毒性信号,抑制PRL合成与分泌,进而促进肝脏脂质沉积;(2)探究了垂体感应脂毒性的关键分子:垂体CD36介导了垂体对游离脂肪酸的感应与摄取;(3)靶向抑制垂体对脂毒性信号的感应可回升PRL水平并改善脂肪肝。
近年,团队一直聚焦糖脂代谢疾病的发病机制及临床诊治技术研究,取得了一系列重要进展,研究成果此前已发表于Diabetes(2018),Journal of Hepatology(2018),Diabetes Care(2019,2022),Nature Communications(2019,2024),Cell Metabolism(2022)等。
来源:南京鼓楼医院内分泌科
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