美国芝加哥当地时间5月31日~6月4日，第55届美国临床肿瘤学会（ASCO®）隆重召开。本届年会的主题为“为患医治，以患为师（Caring for Every Patient, Learning from Every Patient）”，我们由此可以充分体会，全世界临床肿瘤学家对于患者的关爱之情及谦卑之心。

       作为临床肿瘤学界最负盛名的国际学术交流平台，来自全世界共约32,000名肿瘤学家，汇聚于芝加哥麦考密克（McCormick）大厦，分享了近一年来肿瘤学领域的最新进展，交流诊治经验。

       本次年会上，超过2400篇研究在会议现场进行报告，《中国医学论坛报》记者，一如既往奔赴会议现场，携手参会的中国专家代表，为您带来第一手的会议现场报道，精彩不容错过！

       在当地时间6月2日上午，“血液系统恶性肿瘤”口头报告专场（Oral Presentation Session）将报告“修订冒烟型骨髓瘤危险度的分层研究”（摘要号8000）；“E3A06研究：针对高危SMM患者的来那度胺治疗对比观察的随机III期临床研究”（摘要号8001）以及“KRd方案联合或不联合ASCT治疗不同危险级别的初治MM患者的疗效分析：FORTE临床研究结果”（摘要号8002），本报特邀请中国医学科学院血液学研究所邱录贵教授对以上三项研究进行了解读。

研究简介

01

题目 修订冒烟型骨髓瘤（SMM）危险度的分层研究（包含了国际骨髓瘤工作组（IMWG）诊断标准的修订）

背景

       2014年，IMWG修订了多发性骨髓瘤（MM）的诊断标准，将超高危SMM纳入了需要治疗的活动性骨髓瘤范畴。所谓“超高危”定义是2年内进展为症状性骨髓瘤的几率≥80%。修订后SMM患者群体较既往发生了改变，所以对SMM的危险度分层也亟待更新。

方法

       该研究为一项多中心、回顾性研究，纳入2004年1月1日后诊断的SMM患者，所有患者6月内无疾病进展（PD）、无治疗干预、随访时间≥1年。

结果及结论

       研究共纳入2004例患者，与疾病进展独立相关的因素包括：血 M 蛋白（2 g/dL）， 受累与非受累游离轻链比值（20）和骨髓浆细胞比例（20%）。根据危险因素数目，将患者分为低（0分）中（1分）高（2分或以上）三个危险组。三组患者2年内PD率分别为5%、17%、46%，提示这一基于常规预后因素的分层体系在SMM中简单有效。

专家点评

       针对SMM患者的危险度分层为后续判断是否进行提前干预提供了可靠的参考。

       关于SMM最早的描述，可以追溯到1980年。Kyle和Greipp报道了6例患者，该组患者符合当时MM诊断标准，但是在超过5年的时间里没有任何症状。2003年IMWG正式将这类患者定义为SMM。之后很多学者尝试应用传统化疗、沙利度胺、双膦酸盐等药物提前干预SMM，但是均未显示生存优势，所以在很长时间内，对这类患者始终推荐“观察和等待”策略进行管理。

       2013年西班牙学者Mateos等在高危SMM患者中应用Rd，结果显示延长了患者进入疾病进展的时间（TTP）和OS。这使大家认识到，SMM是一个异质性很大的群体，对高危SMM进行差异性干预可能延长患者生存。近年来，新药不断涌现，这使我们有了更加高效低毒的治疗手段。因此更加迫切的需要我们鉴别出真正高危的SMM，提前阻断疾病进展，改善患者预后，甚至治愈MM。本摘要在这方面做了很好的工作。该研究显示，应用血 M 蛋白、受累与非受累游离轻链比值和骨髓浆细胞比例这三个常规预后因素，可以将SMM患者分为预后明显不同的群体。这为后续判断是否进行提前干预提供了可靠的参考，并且方便对不同研究结果进行比较。但是本研究也存在不足，首先没有纳入对预后指导意义最大的细胞遗传学结果，其次是高危组患者2年内PD 46%，比例偏低，期待在未来进一步完善遗传学等其它资料后，给我们提供更好的区分模型。

02

题目   E3A06研究：针对高危SMM患者的来那度胺治疗对比观察的随机III期临床研究

背景

       我们已知SMM是MM的前期阶段，2015年Mateos 等发表在《新英格兰医学》（N Engl J Med）的研究显示，对于高危SMM应用Rd提前干预，能够延长患者的疾病进展时间（TTP）和总生存（OS）。但是以上研究结果仍须随机、多中心研究进一步验证。因此，研究者设计了E3A06临床试验。

方法

        该研究为一项随机III期组间研究，针对中高危SMM患者，对比单药治疗与观察的疗效。在Ⅱ期研究中证实了其安全性，患者入选标准为≥10% PC和血清游离轻链比值异常（<0.26 或 >1.65）。主要终点为无进展生存（PFS）。

结果

       II期研究入组44例患者，显示单药R安全性可靠。III期入组182例患者。II期80%患者停药，III期50%患者停药，主要原因为不良反应或者患者退出。II期和III期R组患者3年PFS 分别为87%和91%，均显著高于观察组66%。R组和观察组患者生活质量（QOl）评分无显著性差异。

结论

       该研究是迄今为止针对SMM患者规模最大的随机研究。结合西班牙数据，提示未来针对SMM的治疗原则可能会有改变。

专家点评

       对中高危SMM进行以R为基础的提前干预很可能对患者生存有益。

       该研究由埃默里大学，Dana-Farber癌症中心，MD 安德森肿瘤中心，梅奥诊所等多个著名研究中心合作完成。2015年Mateos 等发表在N Engl J Med的研究虽然提示，应用Rd提前干预能够延长患者的TTP和OS，但也存在以下缺陷，①患者没有进行MRI等先进的影像学检查，不排除其中部分患者按目前诊断标准可归入MM范畴；②定义高危SMM的某些指标（如异常浆细胞占总浆细胞的比例≥95%）在临床中应用较少；③Rd治疗很难区分是R的作用，还是Rd的共同作用。

       E3A06研究结果显示，应用单药R治疗较观察随访可以明显延长患者的PFS，这提示对中高危SMM进行以R为基础的提前干预很可能对患者生存有益。两组患者的OS应该仍未显示统计学差异，这主要是因为目前MM疗效不断改善，短时间内很难看出OS获益。此外本文中R停药率（II期80%，III期50%）较高，摘要未提及用药方案，具体原因值得细化分析。总体而言，一个治疗策略的制定，需要平衡功效、安全性以及成本等多方面的因素。对于SMM，是否需要提前干预，选择哪个群体的SMM进行干预以及应用何种干预，目前仍是一个开放性的问题，需要进一步深入研究。

03

题目   KRd方案联合或不联合ASCT治疗不同危险级别的初治MM患者的疗效分析：FORTE临床研究结果

背景

       已知FORTE研究前期结果显示，相比KCd方案（卡非佐米+环磷酰胺+地塞米松）诱导治疗后ASCT再KCd方案巩固治疗（KCd-ASCT-KCd），KRd方案诱导治疗后ASCT再KRd方案巩固治疗（KRd-ASCT-KRd）和KRd方案方案12个周期持续治疗（KRd12），在初治MM患者中具有更高的微小残留病（MRD）转阴率。本研究对结果进行了进一步亚组分析。

方法

       研究共纳入474例年龄≤65岁的初治MM患者，分别给予以上三种治疗，之后对修订的国际分期系统（R-ISS） 1期和2/3期患者，分析了结束巩固治疗后的非常好的部分缓解（VGPR）率、 完全缓解（CR）率、严格意义的完全缓解（sCR）率和MRD阴性率（二代流式，敏感度10-5）。由于部分高危患者表现为迅速缓解，早期复发，所以对随机后18个月内复发的早期复发率也进行了分析。

结果

       在R-ISS 1期和2/3期患者中，接受KRd-ASCT-KRd与KRd12相比，VGPR、CR、sCR、MRD阴性率类似。但是KRd-ASCT-KRd组早期复发率明显低于KRd12。这一差异主要存在于R-ISS 2/3期患者。

结论

       KRd-ASCT-KRd和KRd12都是很有效的治疗手段，二者在R-ISS 2/3期MM群体中都能使约50%的患者获得MRD阴性。在高危患者中，ASCT降低了患者早期复发的风险。

专家点评

       在新药时代，自体移植仍具有不可替代的作用。

       目前，VRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）方案是目前临床上应用最为广泛的MM诱导治疗之一。既往回顾性研究及Meta分析中提示， KRd方案较VRd方案有效率更高，而且可能对高危患者有益。FORTE研究中将患者随机分为3组：一组接受KRd诱导治疗4个周期，之后ASCT，之后KRd巩固4个周期；一组KRd持续治疗12个周期；一组接受KCd诱导治疗4个周期，之后ASCT，之后KCd巩固4个周期。完成巩固治疗后患者随机接受R或者KR的维持治疗。前期研究结果显示不论是否联合ASCT，KRd组患者的缓解率和MRD阴性率均优于KCd组。本次对KRd是否联合ASCT做了进一步的分析。结果显示，对于R-ISS 2/3期患者，联合ASCT明显减少早期复发，提示对于中高危患者，应该鼓励一线进行自体移植。这一结果进一步肯定了新药时代自体移植仍具有不可替代的作用。由于随访时间尚短，所以本研究没有提供PFS和OS的数据。此外，对于MRD阴性患者能否从ASCT中获益，文中没有进一步说明。

作者 | 邓书会 邱录贵（中国医学科学院血液学研究所）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）