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作者：暨南大学附属第一医院 徐安定 逯丹
徐安定
鉴于现有影像检测方法在精确评估缺血半暗带方面的局限性，临床上迫切需要更快速、更准确的诊断技术来辅助缺血半暗带的诊断，以指导临床个性化的治疗策略的制定。
RNA生物标志在急症疾病检测中凸显优势，较蛋白质标志物更灵敏、特异且成本低，如COVID-19核酸检测试剂精度超过抗原试纸。RNA动态映射细胞状态，涵盖非编码RNA多样性，如环状RNA（circRNA），稳定性高，存在于血浆/血清中。通过与生物分子互作，RNA调控细胞活动，诸如在AIS细胞凋亡、氧化应激、炎症反应和血管生成等方面发挥了独特作用，有望作为新型的急性缺血性卒中（AIS）患者的脑细胞保护药物。尤其是circRNA有在血浆和/或血清中更稳定存在的潜力。circRNA具有共价闭合的连续环结构，抗线性RNA酶降解，相对于线性RNA更稳定。circRNA也可以通过外泌体等细胞外囊泡跨越血脑屏障，传递中枢神经信号，在组织中显示出高度的时空特异性。此外，circRNA在大脑中富集，具有高度组织特异性，可以参与基因调控、蛋白翻译和竞争性内源RNA（ceRNA）调控，以及物种中具有高度保守性等特点，颠覆了传统认知。研究人员也发现多个circRNA在卒中后扮演关键角色。例如，促进血管修复的circSCMH1，改善血脑屏障完整性的CircDLGAP4和circ-FoxO3，导致神经元损伤和功能缺陷的CircTLK1，以及与AIS患者的预后不良有关的circFUNDC1、circPDS5B、circCDC14A等。尽管如此，仍然没有一种是完全针对缺血半暗带且在血液中稳定表达的circRNA。
缺血半暗带神经元外泌体来源的circRNA血液指标物，CircOGDH（来源于三羧酸循环限速酶——α-酮戊二酸脱氢酶）或许为特异性干预缺血半暗带的研究带来了曙光。在动物模型中，CircOGDH被发现于缺血半暗带神经元中显著上调。机制研究表明，CircOGDH通过特异性结合miR-5112，促进了下游靶基因COL4A4的过表达，此过程加剧了缺血半暗带神经元的凋亡，揭示了CircOGDH在AIS病理进程中的潜在调控作用。值得注意的是，CircOGDH似乎能够通过与RNA结合蛋白的相互作用，被封装进外泌体并释放入血液循环中，这为通过血液检测评估缺血半暗带即时病变提供了可能性。在一项探索性小型临床研究中，已观察到AIS患者外周血中CircOGDH水平升高，并与缺血半暗带的大小呈现正相关，进一步证实了其作为诊断生物标志物的潜力。此外，利用纳米材料靶向递送针对CircOGDH的小干扰RNA在AIS小鼠模型中取得了积极成果，显著改善了模型动物的行为学功能障碍和减少了脑梗死体积，预示着基于CircOGDH的分子靶向治疗策略具有实际应用前景。以上研究说明，CircOGDH不仅是一个对高度敏感和特异的诊断标志物，而且可能发展成为评估缺血半暗带大小的精确工具，为临床提供了一种从分子层面对急性脑梗死进行早期识别与治疗干预的新策略，未来研究将进一步深化对其作用机制的理解并推进其临床转化应用。
尽管针对环状RNA的研究尚处于基础研究阶段或卒中生物标记物的研究阶段，circRNA的种种优势值得更多临床研究者探索。鉴于传统脑保护策略效果有限，对于circRNA等新靶标的研究，旨在从宏观视角探究病理生理全貌，推动缺血半暗带细胞保护机制研究进入更深层次与广度，为AIS治疗开辟新途径。
来源：天坛会每日新闻
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