周瑞 协和医院 撰稿

一、引言

细胞分裂精准调控对机体生理维持与个体发育意义重大，cyclin 与 CDK 构成细胞周期调控核心体系。传统认知中，cyclin B - CDK1 复合体是有丝分裂期唯一关键调控组合。但 2024 年 9 月 4 日哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院在《Nature》发表成果，揭示非经典因子 CDK5 在有丝分裂中的重要作用，其与 cyclin B 形成新调控系统，为细胞分裂调控机制研究开辟新方向。本文将从创新视角深入剖析 CDK5 - cyclin B 的调控机制。

二、CDK5 与 cyclin B 基本特性

（一）CDK5 结构与特性

CDK5，即周期蛋白依赖性激酶 5（Cyclin-Dependent Kinase 5），隶属于脯氨酸引导的丝氨酸 / 苏氨酸激酶家族。该激酶最早从牛脑提取物中成功分离，其结构与细胞分裂周期蛋白 2（CDC2）以及周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2）呈现出较高的同源性，经序列比对分析，与 CDC2 的同源性达 58%，和 CDK2 的同源性则为 62%。CDK5 由 292 个氨基酸残基有序排列构成，通过精确的分子质量测定，其相对分子质量约为 33×10³ 。值得一提的是，在不同种属生物间，CDK5 的氨基酸序列同源性竟高达 99%，这一显著特征充分表明其在漫长的生物进化历程中高度保守，在各类生物体内可能承担着极为关键且相似的生物学功能 。其激活方式特殊，正常时在有丝分裂后的中枢神经神经元高表达，激活因子是神经组织特异的 p35 及 p39 。发育中与 p35 或 p39 结合激活，调控神经细胞骨架促进神经系统发育，成熟后活性受 cyclin D 或 E 抑制 。但成熟神经细胞受神经毒素刺激时，p35/p39 被钙蛋白酶酶切为 p25/p29，持续异常激活 CDK5 致神经细胞凋亡 。近年研究发现其在非神经细胞有丝分裂也具重要功能，打破传统认知 。

（二）cyclin B 结构与特性

cyclin B 作为细胞周期调控的关键蛋白家族，其表达呈现出明显的周期性特征。在细胞周期的 G2 期，cyclin B 开始逐渐积累，至 M 期时达到峰值，随后又迅速降解。它含有保守的周期蛋白框结构域，这一结构域在细胞周期调控中发挥着至关重要的作用，可特异性地与 CDK 结合，从而激活激酶活性。在经典模式下，cyclin B 与 CDK1 紧密结合形成 cyclin B - CDK1 复合体，该复合体犹如细胞周期进程的关键驱动引擎，能够精准地驱动细胞从 G2 期顺利进入 M 期，并有条不紊地完成有丝分裂过程。在此过程中，cyclin B - CDK1 复合体通过磷酸化核纤层蛋白、组蛋白 H1 等一系列重要底物，对染色质凝缩、核膜破裂、纺锤体组装等有丝分裂中的关键事件进行精细调控。此外，在特定的细胞生理条件或应激状态下，cyclin B 还能够与 CDK5 结合形成 CDK5 - cyclin B 复合体，这一独特的结合方式为细胞周期调控网络增添了额外的复杂性，使细胞能够根据不同环境信号和自身需求，灵活地调整细胞周期进程。

三、CDK5 - cyclin B 在细胞分裂中作用机制

（一）CDK5 在非神经细胞有丝分裂功能发现

长期以来，CDK5 因主要在神经组织表达，其在非神经细胞有丝分裂功能被忽视。2018 年研究发现，多种非神经细胞系有丝分裂时 CDK5 活性显著变化，前期被招募到纺锤体微管，活性随进程增强 。RNA 干扰抑制其表达，细胞出现纺锤体组装缺陷、染色体分离异常等有丝分裂异常，证明其在非神经细胞有丝分裂不可或缺 。

（二）CDK5 - cyclin B 复合体形成与激活

有丝分裂前期，cyclin B 与 CDK5 结合力增强形成复合体 。此过程受多种因素调控，如 CDK5 苏氨酸残基 T150 被特定激酶磷酸化，增强与 cyclin B 亲和力，同时 cyclin B 某些氨基酸残基修饰稳固复合体形成 。

与经典 cyclin B - CDK1 复合体类似，CDK5 - cyclin B 复合体形成后，CDK5 的 T172 先被 Wee1 激酶磷酸化呈低活性，前期向中期转变时，Cdc25 磷酸酶去除 T172 磷酸基团激活复合体，进而磷酸化底物启动有丝分裂事件 。

（三）CDK5 - cyclin B 对有丝分裂关键事件调控

1.纺锤体组装调控

纺锤体正确组装对染色体精确分离至关重要，CDK5 - cyclin B 复合体起关键作用 。激活后磷酸化微管相关蛋白 MAP4，改变微管动力学特性，促进微管聚合与解聚利于纺锤体微管组装稳定 。还能磷酸化纺锤体组装检查点 SAC 相关蛋白 Mad2、BubR1 等调控 SAC 活性。纺锤体组装异常时 SAC 激活抑制细胞周期，防止染色体错分，CDK5 - cyclin B 复合体对 SAC 蛋白磷酸化调节其敏感性，纺锤体组装完成后及时解除对细胞周期抑制，使细胞进入后期 。

2.染色体分离调控

染色体分离是有丝分裂核心事件，CDK5 - cyclin B 复合体参与调控 。可磷酸化着丝粒相关蛋白 CENP - E，增强其与微管结合力，确保染色体准确分离到两极 。同时通过磷酸化参与黏连蛋白解离的蛋白 Scc1 等，促进黏连蛋白水解，实现染色体顺利分离 。

四、创新角度：CDK5 - cyclin B 与细胞代谢重编程关联

（一）细胞能量代谢途径调控

细胞分裂需大量能量，CDK5 - cyclin B 复合体调控能量代谢途径 。可磷酸化磷酸果糖激酶 - 2（PFK - 2）改变其活性，影响糖酵解通量。有丝分裂前期，对 PFK - 2 磷酸化促进糖酵解，为纺锤体组装等供能 。还能磷酸化线粒体相关蛋白，调节线粒体融合与分裂，影响呼吸功能和 ATP 生成 。

（二）与脂质代谢交互作用

细胞分裂时细胞膜合成重塑需大量脂质，CDK5 - cyclin B 复合体调节脂质代谢 。能磷酸化转录因子固醇调节元件结合蛋白（SREBP），激活后促进脂肪酸和胆固醇等脂质合成基因表达 。还可调控脂质转运蛋白活性，影响脂质在细胞内分布利用，保障细胞膜正常合成与功能 。

（三）代谢物对 CDK5 - cyclin B 反馈调节

细胞代谢物可作为信号分子反馈调节 CDK5 - cyclin B 复合体活性 。如 α - 酮戊二酸（α - KG），其水平变化影响酶活性，间接调节复合体磷酸化状态和活性 。营养充足时 α - KG 升高，可能激活去甲基化酶改变 CDK5 和 cyclin B 基因表观遗传状态，促进表达和复合体活性；营养匮乏时 α - KG 下降，抑制复合体活性影响细胞分裂进程 。这种双向调节使细胞依代谢状态精准调控分裂 。

五、创新角度：CDK5 - cyclin B 与非编码 RNA 调控网络

（一）对微小 RNA（miRNA）调控

CDK5 - cyclin B 复合体与 miRNA 构建复杂调控网络 。miRNA 通过与靶 mRNA 互补配对在转录后调控基因表达 。CDK5 - cyclin B 复合体一方面磷酸化转录因子，影响其与 miRNA 基因启动子结合，调控 miRNA 转录，如在有丝分裂中磷酸化 E2F 家族成员影响 miRNA 表达 ；另一方面影响 miRNA 加工关键蛋白 Dicer 酶活性，调控 miRNA 成熟，拓展在细胞分裂调控中的功能 。

（二）长链非编码 RNA（lncRNA）作用

部分 lncRNA 与 CDK5 或 cyclin B 直接结合，影响复合体活性和亚细胞定位 。如 LINC00152 在有丝分裂高表达，与 CDK5 结合抑制复合体激酶活性，调节进入有丝分裂中期时间 。lncRNA 还可通过与其他分子相互作用间接影响复合体功能，如作为分子支架招募调控蛋白，为细胞分裂调控增添复杂精细维度 。

（三）环状 RNA（circRNA）潜在影响

circRNA 因独特环状结构相对稳定，部分可吸附 miRNA，解除其对靶 mRNA 抑制，间接影响 CDK5 - cyclin B 复合体相关基因表达 。如某 circRNA 吸附 miR - 123，其靶基因含 CDK5 和 cyclin B 相关基因，circRNA 表达上调时，miR - 123 被吸附，靶基因抑制减弱，可能改变 CDK5 和 cyclin B 表达影响复合体功能，为细胞分裂调控机制研究开拓新方向 。

六、CDK5 - cyclin B 与经典细胞周期调控网络关系

（一）与 cyclin B - CDK1 复合体相互作用

CDK5 - cyclin B 与 cyclin B - CDK1 复合体在细胞周期调控网络联系紧密，但功能和机制有别 。有丝分裂前期两者活性均升高，CDK5 - cyclin B 复合体磷酸化 Wee1 激酶，增强其对 CDK1 磷酸化，抑制 cyclin B - CDK1 复合体活性，调节细胞进入中期时间 。中期时，cyclin B - CDK1 复合体活性峰值时可磷酸化 CDK5 氨基酸残基，改变 CDK5 - cyclin B 复合体活性和亚细胞定位，相互调节使细胞周期调控更精细稳健 。

（二）在细胞周期调控网络协同与互补

CDK5 - cyclin B 复合体与其他细胞周期调控因子协同构建复杂网络 。G2 期与 cyclin A - CDK2 等配合，前者磷酸化转录因子调节有丝分裂相关基因表达，后者负责 DNA 复制完成和周期推进 。M 期共同调控纺锤体组装、染色体分离等关键事件 。当经典途径异常，CDK5 - cyclin B 复合体可发挥独特调控维持细胞周期，如肿瘤细胞中 cyclin B - CDK1 复合体缺陷时，其被激活代偿，为肿瘤发生发展提供分子基础 。

七、结论与展望

CDK5 - cyclin B 复合体在细胞分裂调控中扮演着极为独特且至关重要的角色。在非神经细胞的有丝分裂进程里，它通过精细调节纺锤体组装、染色体分离等关键环节，确保细胞分裂的精准性与有序性。尤为引人注目的是，近年来研究从创新视角发现，该复合体不仅参与有丝分裂的常规调控，还与细胞代谢紧密关联，通过影响能量供应与物质合成的关键节点，为细胞分裂提供必要的物质基础与能量支撑。同时，它与非编码 RNA 之间也存在着复杂的交互网络，非编码 RNA 可通过调控 CDK5 - cyclin B 复合体的表达水平或活性状态，间接影响细胞周期进程，这极大地丰富了学界对细胞周期调控机制的理解。展望未来，后续研究可聚焦于深入探索 CDK5 - cyclin B 复合体在不同生理病理条件下的精确作用机制，例如在肿瘤发生发展、神经退行性疾病等病理状态下，其分子调控网络如何失衡。此外，明晰该复合体与其他信号通路之间的交互作用模式，也将为全面揭示细胞生命活动规律提供关键线索。在此基础上，开发针对 CDK5 - cyclin B 复合体的特异性干预策略，有望为相关疾病的治疗开辟全新靶点，为攻克医学难题带来曙光。

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