中国是乙肝大国, 根据2010年人口统计中育龄女性人口总数推算，处于生育年龄阶段的慢性乙肝病毒（HBV）感染者女性人数约为2280万。作为重要的母婴垂直传播疾病，当前，我国已在全国范围内推行孕期乙肝病毒免费筛查，母婴垂直传染的乙肝病毒阻断也取得了显著成效。然而，育龄女性母体HBV感染对女性生育健康的影响并不仅限于母婴垂直传播，既往已有研究表明育龄女性妊娠期间感染乙肝病毒（HBV）与子代先天性心脏病（CHD）患病风险相关，但是目前世界范围内关于育龄期女性受孕前HBV感染状态对子代CHD发病风险影响的研究尚属空白。

HBV感染状态可通过乙型肝炎表面抗原（HBsAg），乙型肝炎表面抗体（HBsAb或HBsAb）以及乙型肝炎核心抗体（HBcAb或HBcAb）来确定，也是公认的开展大规模人群HBV感染状态筛查的首选指标。为了保障育龄女性的生殖健康、降低出生缺陷、促进母婴健康，我国自2010年4月开始在全国范围内推行国家免费孕前优生检查项目（National Free Pregnancy Checkup Project，NFPCP），其中包括女性HBV感染检测项目。这为揭示孕前HBV感染与后代CHD的关系提供了十分宝贵的机会。

2023年3月13日，我国国家卫生健康委科学技术研究所的马旭研究员、杨英研究员在《美国医学会杂志·儿科学》(JAMA Pediatrics) 发表了题为“Maternal Preconception Hepatitis B Virus Infection and Risk of Congenital Heart Diseases in Offspring Among Chinese Women Aged 20 to 49 Years”的原创论文，在国际上首次揭示了育龄女性孕前乙肝病毒感染与子代先天性心脏病的发病风险显著相关。

该研究基于NFPCP的育龄人群生育风险监测大数据，采用回顾性队列研究的设计方法，纳入我国31个省/直辖市/自治区于2013至2019年间参加NFPCP的740余万名20~49岁有生育意愿且在1年内成功受孕的女性。在排除3万余名缺失乙肝病毒感染检测数据的女性后，为降低可能存在的偏倚，研究者对研究对象进行1：4倾向性评分匹配（PSM），最终纳入近74万孕前感染乙肝病毒女性及290余万名孕前未感染乙肝病毒女性，包括房间隔缺损、室间隔缺损、房室间隔缺损、动脉导管未闭、法洛四联症、肺动脉狭窄、大动脉转位在内的先天性心脏病为本研究的观察终点事件。

根据育龄女性孕前乙肝五项的血清学(HBsAg，HBsAb，HBeAg，HBeAb，HBcAb)检测结果，将研究对象乙肝病毒感染状态分为未感染，既往感染和新发感染三类。未感染人群占比约为79.9%，既往感染人群占比约为10.7%，新发感染人群占比约为9.4%。与孕前HBV未感染女性相比，既往感染过HBV的女性其子代发生CHD的风险可升高23%（多因素调整相对风险（aRR）为1.23，95%CI 1.02~1.49）。

图1 母系不同状态HBV感染与胎儿CHD风险的比较

与此同时，研究者考虑到在育龄夫妇家庭中配偶HBV感染状态、交叉感染风险可能对配子生成及胚胎发育所产生的影响，进一步通过分层分析研究显示，与夫妻双方孕前均未感染HBV的家庭相比，单纯父方既往感染HBV也会增加胎儿CHD风险，其aRR为1.51（95%CI，1.09~2.09）。

图2：父方与母方不同HBV感染状态与CHD风险的相关性

“基于遗传背景、生活方式的差异，不宜套用西方的模式，中国人的问题要自己解决”是国家卫生健康委科学技术研究所的共识，马旭、杨英团队基于以孕前为起点的中国超大样本备孕妊娠队列数据，在世界范围内首次清晰揭示孕前HBV感染与子代CHD风险的关联关系，并且明确指出母方和父方既往感染HBV仍可显著增加CHD的发生风险，即使育龄夫妇既往感染HBV不具有传染性，其对于后代出生缺陷的危害仍不可忽视。

研究结果支持提高乙肝疫苗接种率以降低HBV感染率，并且考虑到乙肝疫苗接种后可能存在抗体滴度衰减等情况，建议育龄女性孕前接受乙肝筛查，及早明确HBV感染状态从而采取合理临床诊疗措施改善母儿转归，对于已注射疫苗的备孕女性应关注HbsAb抗体滴度维持其在有效范围内再妊娠，将对预防子代CHD具有重要意义。

同时，该研究也充分说明了我国推行免费孕前优生健康检查项目的重要意义和巨大价值，期待未来有更多关于孕前女性HBV感染及其相关干预措施与出生缺陷风险的大规模前瞻性队列研究，以进一步明确具体的防治干预策略。

国家卫生健康委科学技术研究所的吴汉彬为本文第一作者，国家卫生健康委科学技术研究所杨英研究员和马旭研究员为本文的共同通讯作者。

来源：梅斯医学