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血液DNA甲基化与冠心病发病率：一项来自强心研究（SHS）的证据丨健心知著

2022-02-16作者：论坛报沐雨资讯

冠心病原创

北京大学人民医院刘健教授团队为您推荐冠心病介入技术进展方面的最新研究，点评研究结果，诠释临床意义。让我们快速了解冠心病介入领域学术进展。

血液DNA甲基化与冠心病发病率：一项来自强心研究（SHS）的证据

北京大学人民医院刘健、柏宝辰、卢亚辉

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健心荐语

美洲印第安人的冠心病（CHD）负担很重，需要制定策略来识别风险并实施预防性干预措施。DNA甲基化是一种重要的表观遗传学修饰，与CHD和动脉粥样硬化的不同风险相关。而现有研究缺乏种群间的可复制性，甲基化位点（胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤[CpG]）的生物学依据、以及差异性甲基化CpG位点（DMPs）之间的复杂相互关联。因此，需要在单一模型中利用大量甲基化位点研究血液DNA甲基化（DNAm）与冠心病事件的相关性。

文章介绍

本研究是一项前瞻性、多队列研究，调查了美洲印第安人基线血液DNA中DMPs和差异甲基化CpG区域(DMRs)与冠心病发病率的关联，揭示了人群间心血管疾病复杂的血液表观遗传组学特征。本文于2021年11月发表于JAMA Cardiology杂志。

研究方法

强心研究（SHS）是美洲印第安人社区心血管病方面规模最大、历时最长的研究。本研究共入选2321名参与者，排除标准流程见图1。研究人员首先收集该研究中参与者的血液样本，采用DNA甲基化微阵列芯片技术和弹性-网络模型，分析血液DNA中DMPs和DMRs与冠心病发病率之间的关联。冠心病发病定义为首次发生致死性/非致死性心肌梗死、心源性猝死或非致死性冠心病，临床终点事件是致命性和非致命性冠心病。随后，在其他4个基于不同人群的大型心脏病研究队列中评估了SHS中与冠心病相关的DMPs，这些研究分别是妇女健康倡议研究（WHI）、弗雷明汉心脏研究（FHS）和社区动脉粥样硬化风险研究（ARIC，分为黑人和白人两大队列）。使用STRING 数据库和Cytoscape网站构建蛋白质-蛋白质相互作用网络，分析蛋白质之间的相互作用。研究者还在这5个队列中分别进行非靶向的高维表观遗传基因组研究。在感兴趣的SHS队列中，分别对DMPs和DMRs进行了经典的表观基因组关联研究(EWAS)分析，并对既往研究中与心血管结局相关DMPs进行了靶向分析。

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图1 SHS研究数据排除过程流程图

研究结果

SHS研究中参与者的中位年龄(IQR)为55 (49~62)岁，其中1359名参与者(58.6%)为女性。根据冠心病发病率对SHS研究中参与者的基线特征进行分析如下图所示：

表1 SHS研究中参与者的基线特征

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随后将弹性-网络模型中筛选的DMPs与传统风险因素进行了比较（表2），从与CHD相关的传统危险因素引入的407,224个CpG中筛选出505个与CHD发生相关的DMPs。

表2 具有与冠心病相关的传统风险因素的弹性-网络模型和具有多个CpGs的相同模型

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当使用弹性-网络模型在其余4个研究队列中评估这些DMPs时，共筛选出33个DMPs。其中，只有10个DMPs在标准Cox回归模型估计的风险比（HRs）有显著性（P<0.05），且在所有队列中显示出相同的正向或反向关联方向（表3）。而其余23个DMPs的HRs无显著性。

表3 SHS研究初步确定的差异性甲基化CpGs位点的冠心病风险比(HRs)和95% CI

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在蛋白质-蛋白质相互作用分析中，每个队列的基因网络差异较大。通过SHS研究中弹性-网络模型鉴定的505个DMPs注释到相关基因共466个，舍去235个非编码 RNA 基因或未连接的节点，生成具有231个节点的蛋白质-蛋白质相互作用网络图（图2）。连接最多的节点（由SHS、FHS、ARIC-Black和ARIC-White选择）是HDAC4，这是一种组蛋白脱乙酰酶，有强有力的证据表明它通过自噬调节血管炎症。

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图2 SHS研究中与冠心病发病率相关的DMPs注释基因的蛋白质-蛋白质相互作用网络图，随后在4个其他队列中评估

结论

在这项多队列研究中，研究者发现血液DNA甲基化与冠心病的相关性超出了与心血管疾病相关的传统危险因素，在人群中具有复杂的表观基因组特征。

点评

本研究针对美国印第安成年人血液DNA甲基化进行高维表观基因组关联研究，描绘出与CHD相关的复杂血液表观基因组特征，并将SHS研究结果在WHI、FHS和ARIC研究队列中评估，筛选出在其他人群中共有的DMPs，表明DNA甲基化可能有助于识别冠心病高风险人群。本研究筛选出与动脉粥样硬化相关的DMPs在与CHD的关联中显示出不同的方向，需要进一步研究。

另外，本研究有一些局限性：研究人群有局限性，无法在其他美国印第安人群体中重现这一发现；而且鉴于这些数据的复杂性，使用这些数据进行风险预测还为时过早；此外，CpG临近基因的注释可能是不确定的。

总之，本研究发现的血液DNA甲基化与冠心病的相关性，为在传统心血管疾病相关风险因素之外识别有冠心病风险的个体提供了新策略。

刘健，北京大学人民医院主任医师、教授、博士研究生导师，美国哥伦比亚大学医学中心/美国心血管研究基金会血管内超声博士后。

主要研究方向为冠心病的诊断和治疗；冠脉介入治疗；冠脉腔内影像学和功能学检查；冠心病无创检查(FFRCT)；急性心肌梗死的诊断和治疗；顽固性高血压的介入治疗。

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