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铜绿假单胞菌（PA）是一种常见的机会致病菌，其广泛分布于自然界及人和动物体表、肠道中，抵抗力较其他革兰阴性菌强，具有易定植、易变异和多耐药的特点，是临床最常见的多重耐药和泛耐药致病菌之一。
近年来，PA在院内感染，尤其是肺部感染的发病率不断增加。在医院获得性肺炎（HAP）与呼吸机相关性肺炎（VAP）患者中，PA的分离率排名第二，在65岁以上的患者群体中排名第一。相比之下，PA导致的社区获得性肺炎（CAP）较少见，但一旦发生预后较差，一项研究显示，由PA引起的CAP患者总病死率高达61.1%。目前临床常用抗铜绿假单胞菌活性的药物对于 PA 的敏感率如下图所示。
对于分离菌为非多重耐药（MDR）-PA 的较轻症下呼吸道感染患者，指南建议可以采用具有抗假单胞菌活性的抗菌药物单药治疗，在β-内酰胺类过敏或其他原因不能使用时可采用喹诺酮类药物进行治疗。
环丙沙星、左氧氟沙星以及莫西沙星是目前临床常用的喹诺酮类药物，那么他们的抗PA作用是否相同呢？
结构小改动，作用大不同
喹诺酮类药物通过与细菌的DNA解旋酶和拓扑异构酶 Ⅳ 结合，干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用。一般而言，在革兰阴性杆菌中，喹诺酮类药物作用的首要靶位是DNA解旋酶。虽然抗菌机制基本相同，但化学结构上的差异导致了抗菌特性的不同。
基本的氟喹诺酮分子结构
环丙沙星
在氟喹诺酮分子的基础上，在C7位添加了哌嗪，改善了对革兰氏阴性菌的活性，同时也在N1位引入了环丙基，增加了药物的效力。环丙基对革兰氏阴性菌具有良好的活性。
左氧氟沙星
C7位改为4-甲基哌嗪，相较环丙沙星未取代的哌嗪环，对革兰氏阳性菌具有更高的活性，并且被认为可增强对细菌细胞的渗透性。同时C8位的烷基化也能够进一步增强抗革兰氏阳性菌的活性，也能够增加亲脂性来改善组织渗透并延长半衰期。
莫西沙星
C7位上加入的二氮杂环，使莫西沙星抗革兰氏阳性菌活性、亲脂性增强，半衰期＞10小时。但随着C7位基团的长度增加，对革兰氏阴性菌的活性也随之降低。C8位改为甲氧基，提供了对厌氧菌的良好活性。
一项使用环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星进行体外抗PA的实验数据显示，三者的MIC50分别为 0.19 mg/L、0.75 mg/L、1.5 mg/L，提示莫西沙星与其余两者的抗菌活性存在明显差距。
大量研究表明，PA对氟喹诺酮类药物的耐药机制主要包括以下 3 个方面：
喹诺酮类耐药决定区（QRDR）基因突变：是编码氟喹诺酮类药物作用靶位的DNA解旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的基因突变，特别是QRDR基因突变，导致酶结构改变，使药物不能与酶-DNA复合物稳定结合
2
主动外排泵系统：外排泵系统调节基因的变异而导致细胞内药物浓度降低
3
低渗透性作用：包括外膜渗透性减低及生物膜的作用
在上述的实验中，几乎所有对左氧氟沙星耐药的PA菌株也对环丙沙星和莫西沙星耐药，但存在对莫西沙星耐药的PA菌株对环丙沙星和左氧氟沙星敏感。由此可推断，虽然三者的耐药机制基本相同，但环丙沙星和左氧氟沙星在活性上的优势，能够在一定程度上避免耐药的发生。
PK/PD 有特色，临床选择差异化
临床上将左氧氟沙星、莫西沙星称为「呼吸喹诺酮类药物」，因其在呼吸系统中拥有相比其他喹诺酮类药物更高的浓度。一项实验表明，左氧氟沙星和莫西沙星在肺组织中的浓度远高于环丙沙星。
另一项实验显示
虽然环丙沙星对PA的体外活性比左氧氟沙星高4倍，但在等效剂量的血清浓度-时间曲线（AUC）下，左氧氟沙星的最大响应为85.4%，环丙沙星为 81.5%，两者对铜绿假单胞菌具有相同的活性。2017年CHINET中国细菌耐药性监测中的数据也佐证了这一观点，环丙沙星和左氧氟沙星对PA的敏感度分别是79.8%和77.6%。
然而环丙沙星的半衰期只有 4h，在采用 0.4g q8h 静脉滴注的方案时，与左氧氟沙星 0.5g qd 静脉滴注的方案比较，无论是稳态 Cmax（4.1 mg/L vs 6.4 mg/L）还是 AUC0-24（32.9 mg/h/L vs 54.6 mg/h/L）都仍有一定的差距，因此左氧氟沙星方案的患者依从性相对较好。
总而言之，尽管同属喹诺酮，但由于不同的结构和功能，以及不同感染部位的药代动力学特征及细菌学特性等各方面原因，临床实际应用中应结合实际情况加以合理选择。
本文首发于抗感染之港公众号
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