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八问八答，学习儿童侵袭性肺部真菌感染的诊断

临床问题1：儿童抗真菌治疗的原则是什么？分级治疗的要点有哪些？

建议：儿童抗真菌治疗的总体原则是根据病原学证据以及抗真菌药物的药理学特点优选单药治疗。对于单药治疗无效或初次治疗不能耐受者、多部位或耐药真菌感染者，尤其在免疫功能严重缺陷者的重症患儿可考虑抗真菌药物的联合治疗，用药过程中应注意药物相关不良反应。分级治疗：（1）预防治疗包括初级预防和再次预防。初级预防是针对具有侵袭性肺部真菌感染（IPFI）高危因素患儿，出现感染症状前预先应用抗真菌药物以防止IPFI 发生；再次预防是指既往曾经确诊或临床诊断侵袭性真菌病的患儿，病情达到完全或部分缓解后，当再次存在高危因素时给予既往抗真菌治疗有效药物以防止真菌感染再次发生。（2）经验治疗针对未确定诊断者，主要是指血液肿瘤高危患儿出现持续不明原因发热，经验治疗也适用于重症高危人群。（3）诊断驱动治疗主要针对拟诊者和部分未确定诊断者。（4）目标治疗又称为靶向治疗，针对确诊者和临床诊断者。IPFI分级诊断标准见表1.

临床问题2：目标治疗的适用人群、药物选择和疗程？

建议：目标治疗针对确诊者和临床诊断者，常见药物选择见表2。疗程用至体温正常、影像学病变基本消失，若高危因素仍存在，可以继续预防性治疗。

临床问题3：诊断驱动治疗的适用人群？药物选择和疗程？

建议：诊断驱动治疗主要针对拟诊者和部分未确定者，临床感染症状不典型或出现广谱抗菌药物治疗无效、持续中性粒细胞缺乏伴发热，可能具有IPFI的临床影像学特征和（或）GM、G 试验阳性和（或）非无菌部位、非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性，但尚未达到确诊或临床诊断时给予的抗真菌治疗。表1拟诊（1）具有真菌感染临床征象和典型影像学表现，但高危因素不明确，也可给予诊断驱动治疗。

推荐药物根据高危因素类型、典型影像学的表现，分析潜在可能的致病真菌种类而选择药物，如伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B及其脂质体、米卡芬净、伊曲康唑、泊沙康唑等。

治疗的同时要积极寻找感染病灶和微生物学证据，以确诊或排除IPFI并及时调整治疗方案。若无法明确诊断或排除IPFI，治疗至少应用到体温降至正常、临床状况稳定，相关微生物学和（或）影像学指标恢复正常。

临床问题4：经验性抗真菌治疗的适用人群有哪些？

建议：经验性抗真菌治疗的适用人群有：（1）血液肿瘤高危患儿出现不明原因发热，接受广谱抗菌药物治疗3~7 d无效且中性粒细胞减少，或接受抗细菌治疗初始有效但3~7 d后再次出现发热者给予的抗真菌治疗。经验性治疗以发热为依据，不需要具备临床、影像学或微生物学证据。（2）重症高危人群，出现持续不明原因发热，接受广谱抗菌药物治疗3~7 d无效者，有潜在生命危险或出现脓毒性休克和（或）多器官功能障碍者，并且有1个以上的消化道以外部位念珠菌定植的证据（如尿液，上、下呼吸道，皮肤皱褶，引流液和手术部位）或存在曲霉菌或毛霉菌感染高危因素者。

推荐药物：卡泊芬净、米卡芬净、伏立康唑、两性霉素B（含脂质体）、伊曲康唑。

治疗同时要积极寻找感染病灶和微生物学证据，诊断或排除IPFI并及时调整治疗方案。若不能临床诊断或确诊真菌感染，治疗至少应用到体温降至正常。如达到诊断标准则参考相应的治疗。

临床问题5：抗真菌药物联合应用原则？

建议：对于单药治疗无效或初次治疗不耐受者、多部位或耐药真菌感染者，尤其在免疫功能严重缺陷者的重症患儿可考虑抗真菌药物的联合治疗。肺曲霉菌感染者推荐伏立康唑联合卡泊芬净或者两性霉素B 脂质体联合卡泊芬净治疗。肺毛霉菌感染者推荐两性霉素B联合泊沙康唑治疗。肺孢子菌感染者推荐复方新诺明联合卡泊芬净治疗。

临床问题6：抗真菌药物应用过程中，哪些情况下推荐治疗药物监测？

建议：唑类药物在患儿中的清除率存在差异，需要进行治疗药物监测，以确保恰当的血药浓度和疗效、降低不良反应。多数药物的目标谷浓度为成人资料，需在儿科得到充分验证。部分抗真菌药应用的药物浓度监测见表3。

临床问题7：儿童常用抗真菌药物的药代动力学/药效动力学和推荐使用剂量？

建议：儿童常用抗真菌药物的药代动力学/药效动力学和推荐使用剂量见表4。

临床问题8：诊断IPFI后，推荐糖皮质激素应用的指征是什么？

建议：1.肺隐球菌病患儿（不合并隐球菌脑膜脑炎）出现急性呼吸窘迫综合征时可以小剂量短疗程使用糖皮质激素。

2. 肺孢子菌肺炎患儿，无论是人类免疫缺陷病毒或非免疫缺陷病毒感染所致，不吸氧状态下出现低氧血症或肺泡动脉氧分压差>35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），诊断72 h内给予糖皮质激素辅助治疗。

3. 慢性肉芽肿病患儿肺部曲霉菌感染出现过度炎症反应表现时，可小剂量短疗程使用糖皮质激素。

4. 因基础疾病已接受糖皮质激素治疗者可根据基础疾病需要、权衡利弊决定是否继续使用，如为移植物抗宿主病、肿瘤化疗、慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病等建议继续使用，其他情况应尽可能停用或减量。

临床问题9：IPFI患儿针对原发疾病治疗指导原则是什么？

建议：宿主因素是IPFI发生的重要原因，对非危及生命原发病，可暂缓免疫抑制治疗，直至IPFI控制。导管相关感染需去除相应的留置导管，对于毛霉菌肺部感染必要时外科手术去除感染灶。γ干扰素可用于预防和治疗慢性肉芽肿病、白细胞介素-12受体缺陷和γ干扰素受体基因部分缺陷。STAT1功能获得性变异患儿采用JAK激酶抑制剂可部分缓解患儿的真菌感染。γ干扰素中和抗体所致免疫缺陷患儿采用利妥昔单抗有助于杀灭自身免疫性 B 细胞和抗体产生。严重联合免疫缺陷病、慢性肉芽肿病、GATA2 基因缺陷等疾病真菌感染顽固难治，往往同时合并其他病原感染，提倡积极准备造血干细胞移植治疗。STAT1功能获得性变异、STAT3缺陷、CARD9 基因缺陷者，部分证据显示移植者病死率高，因此仅在严重反复难治性真菌感染时谨慎考虑移植。

临床问题10：哪些人群应进行IPFI的预防？

建议：

1.一般预防：对存在高危因素者，非药物措施预防侵袭性真菌感染。预防措施包括尽早拔除留置导管、缩短机械通气时间、早日恢复肠内营养等，减少不必要的糖皮质激素以及免疫抑制剂的使用，广谱抗菌药物及时降阶梯。对病房、仪器、管路等进行定期严格的消毒。

2.初级预防：（1）血液肿瘤高危患儿：异基因造血干细胞移植前后、急性白血病或挽救化学治疗、预计中性粒细胞减少将会持续超过1周、伴有严重中性粒细胞缺乏或接受抗胸腺球蛋白治疗或行造血干细胞移植的重型再生障碍性贫血患儿。推荐药物：伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、米卡芬净、卡泊芬净。（2）重症高危患儿：长期置管操作、长期应用大剂量糖皮质激素及广谱抗菌药物，尤其有其他高危因素并存者，可考虑预防给药。推荐药物有氟康唑、伏立康唑、米卡芬净、卡泊芬净、泊沙康唑以及伊曲康唑。（3）原发免疫缺陷患儿：①X-连锁重症联合免疫缺陷病推荐氟康唑和 SMX-TMP预防念珠菌和肺孢子菌肺炎；②慢性肉芽肿病推荐伊曲康唑预防曲霉菌感染；③X连锁高IgM综合征用SMX-TMP预防肺孢子菌肺炎；④常染色体显性高IgE综合征，患肺大泡和肺气肿时应用伊曲康唑预防。

3.再次预防：（1）血液肿瘤患儿多选用伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净或两性霉素B及其脂质体；（2）原发免疫缺陷患儿：① Wiskott-Aldrich 综合征有频繁或严重真菌感染者应用氟康唑预防；②STAT-1 功能获得性变异和CARD9 基因缺陷在首次发生侵袭性真菌感染后应用伊曲康唑或氟康唑预防；③ 其他原发性免疫缺陷病，若发生反复或严重真菌感染时，也可根据疾病免疫特征与病原采取相应真菌预防治疗。

4.预防治疗的疗程：主要取决于患儿IPFI高危因素的改善，如再生障碍性贫血或接受化疗病例应覆盖患儿中性粒细胞缺乏期（至中性粒细胞恢复>0.5×10⁹/L），造血干细胞移植患儿一般至少覆盖移植后3个月，合并急性或慢性移植物抗宿主病接受免疫抑制药物治疗，则疗程应延长至临床症状控制、免疫抑制剂减停为止。重症患儿IPFI高危因素去除后即停用，免疫缺陷患儿需用药至有效的原发病治疗如造血干细胞移植后。