现病史   25岁男性患者,因“服用中成药近1年,乏力3月,发现尿蛋白、尿糖阳性2月”,于2021-09-26收治入院。

患者2020年8月因颈部不适于当地医院就诊,诊断为“颈椎椎管狭窄、颈椎椎间盘突出、腰椎椎间盘突出”,予口服颈舒颗粒、颈康胶囊、骨筋丸、葛酮通络胶囊、神康宁片、护肝片、强力定眩片、甲钴胺、金水宝、水飞蓟宾、维生素B族、黛力新等治疗,期间持续用药,颈部不适较前好转。2021年6月自觉乏力、活动耐力下降,无低热、盗汗等不适,体重减轻20 kg。2021年7月出现一过性四肢无力、手脚麻木、手足搐搦等软瘫表现,当时查血钾1.5 mmol/L,予以补钾对症治疗后,复查血钾波动于3.3 mmol/L左右。2021年8月自觉尿泡沫增多,伴多饮、多尿,2021-08-23于外院查尿常规：隐血+++,蛋白++,葡萄糖++,肾功能不详,建议继续补钾治疗。2021-09-14于北京协和医院门诊就诊,查血清肌酐 (SCr)104 μmol/L,血钾 2.9 mmol/L,尿酸 108 μmol/L,血糖 4.9 mmol/L。抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、血清免疫固定电泳阴性,抗核抗体(ANA)17项：抗Ro 52抗体弱阳性(+)。尿常规：尿蛋白 3.0 g/L,潜血阴性,尿糖 5.5 mmol/L。24 h尿蛋白定量0.94 g/d。血气分析：pH 7.39,二氧化碳分压(PaCO2)30 mmHg,氧分压(PaO2)112 mmHg,血钾 2.4 mmol/L,碳酸氢根 mmol/L。肾脏B超提示左肾12.3 cm/右肾11.9 cm,双肾皮质回声增强。予枸橼酸钾15 mL 4次/d口服,收治入院。近期无手足麻木、手足搐搦、肢体软瘫发作。起病以来,患者胃纳、精神、睡眠可,多饮,多尿,尿量2 000～3 000 mL,夜尿2～3次/晚,大便正常。近期有口渴,但不需饮水可进食馒头、饼干,无眼干、结膜炎、皮疹、关节痛、发热等症状。

既往史   发现高血压半年余,血压最高180/110 mmHg,平日未口服降压药。否认糖尿病、冠心病病史。

个人史   饮酒史10年余,1次/周,啤酒7～8瓶或白酒半斤;吸烟史10年余,1包/d,戒烟2月。婚育史、家族史无殊。

体格检查   体温36 ℃,脉搏102次/min,呼吸20次/min,血压162/111 mmHg,脉氧96%(FiO2 21%),身高 177 cm,体重 70.5 kg,体质量指数(BMI) 22.66 kg/m2。神清,精神一般,全身皮肤、巩膜无黄染。全身浅表淋巴结未触及肿大。咽红,扁桃体无肿大。心律齐,双肺未闻及干湿啰音。腹软,无压痛,双下肢无水肿。

血常规   血小板计数302×109/L,白细胞计数 7.74×109/L,红细胞计数 4.29×1012/L,血红蛋白 138g/L。

尿液   24 h蛋白定量0.94 g/d。尿常规蛋白0.3 g/L,葡萄糖 5.5 mmol/L,红细胞阴性,白细胞阴性,亚硝酸盐阴性。尿转铁蛋白14.0 mg/L↑,尿β2微球蛋白34.9 mg/L↑,尿α1微球蛋白63.0 mg/L↑。

动脉  血气 pH 7.38,FiO2 0.21,PaCO2 33 mmHg,PaO2 109 mmHg,乳酸碱剩余(BE)-4.5 mmol/L。

血生化   尿素氮 3.60 mmol/L,SCr 104 μmol/L,估算的肾小球滤过率(eGFR)85.57 mL/(min·1.73m2)、尿酸 100 μmol/L,血钾3.3 mmol/L↓,血磷 0.61 mmol/L↓,血糖 4.9 mmol/L,二氧化碳结合力(TCO2) 24.1 mmol/L;骨代谢：β-胶原降解产物(β-CTX) 0.89 ng/mL,总25羟维生素D 13.9 ng/mL,1,25双羟维生素D3 15.14 pg/mL,总1型胶原氨基端延长肽61.0 ng/mL,甲状旁腺素(1-84) 34.8 pg/mL。

其他   浆细胞疾病筛查：血清蛋白电泳、尿免疫固定电泳阴性。感染指标：输血8项阴性。肿瘤标志物：甲胎蛋白7.9 ng/mL,糖链抗原19-9 8.9 U/mL,癌胚抗原1.8 ng/mL,总前列腺特异性抗原1.560 ng/mL,游离前列腺特异性抗原0.211 ng/mL,游离/总前列腺素比值(F/T)0.14。免疫指标：抗Ro52抗体弱阳性,余ANA谱、ANCA、抗肾小球基膜(GBM)抗体阴性。

辅助检查   双肾动脉、双肾静脉、下肢深静脉超声未见异常。超声心动图提示心脏结构与功能未见明显异常。腹盆CT：阑尾腔内粪石影;余腹盆CT未见明显异常。骨密度 L1-4 1.24 g/cm2 T 0.6; 股骨颈 1.016 g/cm2 T 0.4,全髋 1.103 g/cm2T 1.1。头颅正位未见异常。头颅侧位X线蝶鞍增深,鞍底可疑双边,鞍背骨质密度减低。胸椎侧位X线：胸椎骨质密度减低。腰椎侧位X线：L1、2椎体轻度楔形变。骨盆正位X线：骨盆正位片未见异常。

肾小管功能评估   查血钾3.1 mmol/L,尿钾47.1 mmol/L,符合肾性失钾。尿渗透压：345 mOsm/(kg·H2O),血渗透压：289 mOsm/(kg·H2O),提示尿浓缩功能障碍。

肾糖阈(RTG)试验(10月8日)   试验过程顺利,患者未诉头晕、心悸、黑曚等不适。试验自8：00开始,试验前排空小便。8：30时开始饮用配制好的糖水(葡萄糖75 g),5 min内饮用完毕。同时留取第1次血糖。此后分别于9：00、9：30、10：00、10：30、11：30及12：30留取血糖(灰管)。从试验开始后,排尿2次,均已记录尿量并送检尿糖。4 h尿糖：尿葡萄糖=尿量×尿葡萄糖浓度=0.2 L×55.24 mmol/L=11.048 mmol。计算得出RTG 8.19 mmol/L(正常值RTG>9 mmol/L)(图1)。

磷廓清试验   试验当日晨6：00空腹排空膀胱,喝蒸馏水200 mL,8：00测SCr和血磷,同时留尿记录尿量,测尿肌酐和尿磷。试验结果：0.51 mmol/L(正常值0.80～1.35 mmol/L)。

中性磷负荷试验   试验前一夜禁食水,晨起后排尿。于晨8：00留取空腹血磷,随后服用中性磷溶液192 mL(折合磷1.5 g),并于服磷后30 min、60 min、90 min、150 min及210 min留取血磷,并于210 min时排空膀胱,留取尿磷。试验结果：中性磷负荷试验90 min 0.91 mmol/L。

碳酸氢钠(NaHCO3)重吸收及负荷试验   250 mL 5%NaHCO3静脉输液,输液速度50～60 mL/h。数小时后送检尿气、血气。若尿pH达到7.8、血为达标,继续输液。达标后0.5～1 h后同时送检测血气、尿气、静脉SCr、次尿肌酐,注意尿pH仍应>7.8,0.5 h后再留取一次达标尿气,试验结束。试验结果：(1) 符合Ⅱ型RTA近端肾小管酸中毒;(2) 尿PaCO2-血PaCO2=96.8-43=53.8 mmHg,无远端肾小管酸中毒。

蛋白负荷试验   GFR计算公式：(1) 肌酐清除率=尿肌酐/SCr×(尿量/60 min);(2) 体表面积(BSA)=0.007 184×体重(kg)0.425×身高(cm)0.725;(3) BSA 校正肌酐清除率=肌酐清除率×1.73 m2/BSA;(4) 肾脏储备功能(RFR)=负荷后最大GFR-基础最小GFR=47.5 mL/(min·1.73 m2)[参考范围30～70 mL/(min·1.73 m2)]。

肾脏病理

小结   肾小管间质肾损伤。

诊疗经过及鉴别诊断   患者青年男性,慢性病程,临床主要表现为乏力及一过性肢体无力、手足搐搦,查示低钾、低尿酸血症,尿蛋白及尿糖阳性,提示近端肾小管功能损害,主要体现在近端肾小管重吸收障碍：(1)肾性糖尿,患者血糖正常(4.9 mmol/L),尿糖阳性(5.5 mmol/L),RTG下降(8.19 mmol/L);(2)尿蛋白阳性(24 h尿蛋白定量0.94 g/d),尿小分子蛋白升高;(3)低磷血症及尿磷排泄增多,患者血磷不低,磷廓清试验结果0.51 mmol/L,存在肾脏失磷;(4)低尿酸血症及尿酸排泄增多,患者查尿酸明显降低,尿酸排泄率增加(16.7%);(5)近端肾小管酸中毒,患者明显降低(20 mmol/L),血气分析pH 7.38,考虑代谢性酸中毒合并呼碱,NaHCO3重吸收及负荷试验提示Ⅱ型肾小管酸中毒。参考Fanconi综合征诊断建议标准[1],患者符合5项近端肾小管功能障碍,考虑Fanconi综合征诊断明确。

Fanconi综合征的病因包括获得性和遗传性。(1)获得性包括① 自身免疫性疾病：干燥综合征,患者诉口渴,但不需饮水可进食馒头、饼干,抗Ro52抗体弱阳性,无眼干症状,眼科、口腔科会诊,不支持干燥综合征。② 药物：部分药物可导致肾小管间质损害,出现Fanconi综合征,常见阿德福韦酯和替诺福韦等抗病毒药、顺铂和异环磷酰胺等化疗药、中药、NSAIDs等。该患者口服多种中成药,肾活检病理提示可见灶性小管损伤及炎症细胞浸润,考虑药物相关Fanconi综合征可能性大。③ 肿瘤：M蛋白相关疾病可导致Fanconi综合征,患者无消耗症状、骨痛、贫血等,查血、尿免疫固定电泳阴性,暂不考虑浆细胞相关疾病。(2)遗传性。该患者起病年龄偏晚,无家族史,且全外显子基因检查阴性,暂不支持遗传因素。

本例年轻男性患者,近半年出现高血压,且程度较高,需除外继发性高血压可能。(1)肾动脉性高血压：肾动脉超声未见异常,暂不考虑肾动脉性高血压。(2)肾性高血压：患者Fanconi综合征诊断明确,存在近端小管受损,但Fanconi综合征较少导致高血压,肾活检提示肾小管间质肾损伤,无肾小球疾病相关提示,暂不考虑肾性高血压。(3)内分泌性高血压：原发性醛固酮增多症,主要为高血压低血钾,合并代碱,该患者为代酸,不支持;嗜铬细胞瘤,主要为儿茶酚胺分泌过多引起阵发性头疼、心悸、面色潮红,该患者无相关表现,暂不支持;库欣综合征,常为满月脸、水牛背、多血质容貌,患者亦无相关表现,暂不支持,入院后完善血皮质醇、促肾上腺皮质激素、24 h尿游离皮质醇、24 h尿儿茶酚胺、醛固酮、血管紧张素、肾素水平等皆未见异常;甲状腺功能亢进,临床多表现为食欲增加、体重减轻、腹泻等高代谢症候群,也会出现周期性麻痹,但该患者甲状腺功能正常,排除甲亢。(4)阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)：患者否认鼾症,暂不考虑OSAHS。(5)药物：患者有口服中成药史,但未证实这些药物有升高血压作用,目前已停药,血压仍有升高,暂不考虑。排除继发性高血压相关可能病因,考虑原发性高血压。入院后完善靶器官评估,眼底、超声心动图尚未发现高血压所致靶器官损害。

综上所述,患者Fanconi综合征诊断明确,药物相关可能性大,合并原发性高血压。予泼尼松30 mg 1次/d口服,辅以补钙等治疗。低钾方面,入院后予枸橼酸钾30 mL 3次/d 口服,复查血钾3.6～3.8 mmol/L。骨代谢方面,25羟维生素D、1,25双羟维生素D3偏低,骨密度、胸腰椎侧位、骨盆正位、头颅正侧位暂无明显异常,予普通维生素D 1 000～1 200 U/d口服。高血压予拜新同30 mg 2次/d、卡维地洛6.25 mg 2次/d口服,服药后复查血压125/75 mmHg。2023年1月随访就诊,患者暂停激素、补钾药物,复查SCr 降至84 μmol/L,血钾3.4 mmol/L,尿糖阴性,尿总蛋白/肌酐(uPCR) 98 mg/(g·Cr)。

小结：Fanconi综合征属于罕见病,临床表现轻重不一,关键在于识别及明确病因。本例患者经过详细的实验室和肾小管功能试验、肾活检病理等检查后,考虑药物相关Fanconi综合征的可能性大,及时使用半量激素治疗,而不仅单纯是电解质替代,未联合其他免疫抑制药物。治疗1年后肾功能、血钾基本恢复正常,其远期预后仍有待随访。