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卒中的远隔缺血适应：进展与方向

2021-05-26作者：论坛报沐雨资讯

脑血管病非原创

作者：首都医科大学宣武医院宋海庆

一、文章梗概

Stroke & Vascular Neurology（SVN）新近上线文章“Remote ischaemic conditioning for stroke: unanswered questions and future directions”，来自英国谢菲尔德大学脑血管病中心（Cerebrovascular Medicine, The University of Sheffield Institute for Translational Neuroscience）Ali Ali团队。作者团队纳入了48项进行中的卒中患者远隔缺血适应（Remote ischemic conditioning, RIC）临床试验，对比并总结了这些研究中的不同RIC干预方案及结局指标，指出了未来的优化方向。

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二、研究背景

RIC是指通过约束装置对肢体周期性施加约束力，引起肢体远端缺血，引发对远心端供血区缺血伤害的系统性保护作用。回顾RIC概念的发展过程，其首先在心血管领域发现并验证：Murry等在犬类中试验性诱发心肌梗死前进行4组5分钟的缺血预适应，使实验组较对照组心梗面积缩小25%。随后发现对其他器官或肢体施加缺血处理，也会对缺血和再灌注损伤产生类似的保护效应，且这种保护作用不仅体现在心脏，肝、肾和脑亦如是。

根据RIC与缺血-再灌注损伤的时间关系，可将RIC分为预适应（RIPreC）、中适应（RIPerC）和后适应（RIPostC）。RIC的保护作用分为急性期（RIC即刻产生到处理后2小时）和延迟期（12～24小时发生并可持续到48～72小时）。长期反复的RIC可诱发特异性保护效应，影响卒中的复发和恢复。

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三、检索方法与纳入研究

作者团队通过检索临床试验登记库，以“远隔缺血适应”和“卒中（包含出血性或缺血性卒中，短暂性脑缺血发作和蛛网膜下腔出血）”为关键词进行检索，选取了正在进行中的和已完成但结果尚未发表的共计48项研究。

四、对研究方案的探讨

RIC试验设计的优化，可以从研究人群、干预时间、执行方案、结局评估、样本量、安全性等六个方面进行考量。

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1. 研究人群

目前绝大多数研究人群均为颅内血管狭窄患者，且大多数在缺血性卒中患者中开展的慢性RIC研究均集中在东亚地区。

此外，本文强调了并发症在RIC治疗中的影响。糖尿病是卒中常见的危险因素，同时临床试验和动物研究均表明糖尿病，特别是糖尿病性神经病变，会使RIC的保护效应大打折扣[5]，这可能是由于神经受损后影响了RIC的神经源性保护作用。其他一些并发症（如高胆固醇血症、高血压和肥胖）以及用药情况也可能会影响RIC的保护作用，但目前亦缺乏相应的临床数据支持。

2. 干预时间

由于不同研究设计的异质性，在急性卒中患者中施加RIC干预的最佳时间点亦不确定。未来需要更多研究探讨院前RIC、溶栓前RIC等不同治疗时间对治疗结局的影响。近年来，在大血管闭塞性疾病中联合应用RIC与神经血管治疗受到广泛关注，这也引出了许多新的问题，如二者同时应用是否会导致错过神经血管治疗的最佳时间窗？在脑血管复通的同时应用RIC是否会干扰脑血流灌注的自调节，加重再灌注损伤等等。

3. 执行方案

RIC的压力与施加频率不仅会影响潜在的保护效应，并且会影响患者的依从性。目前RIC的最小有效压力、最适压力与最适频率均尚未确定。绝大多数研究都采用每日一组3～5个5分钟的上肢200 mmHg RIC。几项进行中的研究正在探索不同袖带压力（200 mmHg或高于收缩压40 mmHg）、单次RIC时长（4、5、6分钟）、RIC循环次数（4、5或6个循环）和施加频率（每日1次/2次）对结局指标的影响。

4. 机制与结局评估

体液-神经-免疫调节在RIC中发挥着重要作用，介导脑血流量增加、血管生成和侧支循环增加、抗血小板作用、突触产生、免疫调节、线粒体功能和自噬调节等。明确RIC的潜在机制和效应靶点可以帮助优化RIC的干预方案、试验设计，也有利于寻找新的药物靶点。

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循环标记物对识别RIC的干预效应具有重要价值。目前尚未发现与RIC的干预程度或临床结局明确相关的循环标志物。许多进行中的临床试验正在探究可能的循环标志物，包括VEGF、bFGF、PDGF IL-4、IL-6、TNF等。识别RIC干预前后不同时间点的标志物有助于明确哪些患者对治疗有反应，从而个体化RIC治疗的剂量、频率和持续时间。

5. 安全性

现有的多项研究数据均表明RIC是安全可靠的，未见严重不良反应。已报道的不良反应仅有皮肤瘀斑，鲜有研究报道RIC会增加静脉血栓和横纹肌溶解的风险。RIC的安全性有赖于更大样本量的长期研究进一步阐明。

五、结论与启示

远隔缺血适应对于卒中患者而言是一种安全有效的疗法，但尚不成熟，许多问题仍亟待解决。未来研究应从研究人群、干预时间、执行方案、结局评估、样本量、安全性等六个方面优化试验设计。只有回答好这些问题，RIC有朝一日才可能广泛应用于临床。

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