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免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断免疫检查点通路，重新激活T细胞介导的抗肿瘤免疫，逆转免疫逃逸现象, 从而增强机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。目前应用于肺癌的ICIs包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂等。随着ICIs在临床肺癌治疗中的广泛应用，不可避免地发生各种各样的免疫检查点抑制剂相关不良反应（irAEs）。据报道，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗引起的irAE发生率为17.1%，其中严重irAE发生率为4.0%，最常见的副作用为皮疹及甲状腺功能减退。CTLA-4 抑制剂相关irAE发生率为72%，其中严重irAE发生率为24%，以皮肤和胃肠道免疫相关副作用是最常见的。了解常见irAE的表现及其发生机制则有助于我们更好地及时发现及irAE并进行相应的处理。下面我们来详细介绍一下ICIs的各种常见irAEs及发生机制。
CIP是最严重且威胁生命的irAE之一，其在使用免疫治疗的非小细胞肺癌患者中发生率为7%~19%。临床表现主要以咳嗽，进行性呼吸困难为主要症状，无特异性表现。胸部CT多表现为肺部浸润影。目前主要认为其发生机制与T淋巴细胞亚群紊乱及炎性因子表达失衡有关。CIP患者肺泡灌洗液中克隆扩增的CD8+T细胞和Th17/Th1细胞上调，免疫抑制性Treg细胞数量下调、促炎型M1样单核细胞表达肿瘤坏死因子（TNF）α、IL-1B、IL-6、IL-23A以及粒细胞-巨噬细胞CSF2受体（CSF2R）A 和 CSF2RB 升高。从而提示T细胞中促炎亚群的激活及抑制表型的减弱，并通过炎症因子作用促进CIP的发生。
使用ICIs的患者中皮肤相关不良反应发生率为30%~60%。大多数不良反应为轻度，使用PD-1抑制剂的3~4级皮肤毒性（7.2%）高于PD-L1抑制剂（2.3%）及CTLA-4抑制剂（4.7%）。常见症状包括瘙痒症、白斑、斑丘疹、湿疹、大疱性天疱疮、银屑病等；此外，还可出现斑秃、弥漫性脱发和甲沟炎等症状。其中大疱性天疱疮往往病情危重。皮肤不良反应的发生机制主要与T细胞激活后促炎细胞因子释放增加有关。此外，IV型超敏反应也参与ICIs相关斑丘疹及苔藓样皮疹的发生。
ICIs相关心脏损伤患者可出现心肌梗死、房室传导滞、心源性猝死、非炎症性心肌病、心包炎、心包积液和静脉血栓栓塞等情况。患者可表现严重程度不一的各种症状，包括心悸、疲乏、胸闷等，严重者可出现胸痛、呼吸困难、血流动力学不稳定、危及生命的心律失常、多器官功能衰竭甚至猝死。有研究发现ICIs 治疗诱发的自身抗体与心肌抗原发生反应，诱发抗体依赖性细胞毒性以及诱导补体依赖性细胞毒性激活，导致心肌细胞损伤。
ICIs相关肝脏损伤的发生率为3%~10%，其中3级以上肝损伤的发生率约为2%。患者最常见的表现为无症状性的肝功能指标升高，还可出现发热、疲劳、和腹水等症状。严重者则会出现黄疸。其发生机制与其他系统出现的免疫损伤机制类似。但患有慢性肝炎的肿瘤患者使用ICI发生免疫相关性肝损害的概率升高，这可能与患者已存在肝脏炎症以及ICI减弱T细胞抑制病毒性肝炎的能力，导致病毒性肝炎再激活相关。
使用ICI的患者发生免疫相关肾损伤主要类型是急性肾损伤，以肌酐水平升高和无菌性脓尿为主要表现。ICIs-AKI的发生率在7%~24%之间，其中10%~30% 的患者既往已存在慢性肾脏疾病。目前认为主要与ICIs引起免疫过度活化相关。
胃肠道不良反应一般发生在用药后6~8周，最常见的症状为腹泻，可伴有便血、黏液便、呕吐、发烧、体重减轻等结肠炎相关症状。严重者可出现肠道穿孔的发生。CTLA-4抑制剂导致的腹泻和结肠炎的发生率较PD-1/PD-L1抑制剂更高，其发生率为28.6%。肠道微生物菌群失调可能参与其中，研究发现双歧杆菌和乳酸杆菌等可通过调节细胞因子的产生和增强肠道屏障功能来预防ICIs相关结肠炎。
内分泌系统irAE 可涉及脑垂体、肾上腺、甲状腺、甲状旁腺和胰腺细胞的功能障碍。甲状腺irAE最常见，其发病率可高达10%~20%，但3级及以上不良反应事件罕见。大多数患者表现为无痛性甲状腺炎伴短暂性甲状腺功能亢进，然而部分患者后期可继发甲状腺功能减退，约40%患者可进展为永久性甲状腺功能减退。内分泌相关irAE可能与免疫细胞的失衡、自身抗体和补体的改变相关。
综上肺癌免疫治疗中所发生的不良反应多与免疫抑制剂导致的机体免疫过度激活或失衡相关。在临床免疫治疗中一定要重视免疫治疗不良反应的监测，切不可忽视其严重性，特别是免疫相关的肺部不良反应、心脏不良反应和肝脏不良反应等。免疫相关不良反应的严重程度、发生时间及受累器官往往难以预测，必须加强对irAE的评估和综合管理。
作者 张秀娟 夏敬文
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