肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一，也是严重威胁我国民众健康的恶性肿瘤。因起病隐匿，我国多数患者就诊时已属于中晚期。与其他癌症类似，早期、晚期肝癌患者的疗效、预后差异显著。我们中山医院治疗的早期肝癌患者5年生存率已达80%，而晚期肝癌患者无法开展手术治疗，仅有的单药靶向治疗中位OS仅为10月余，数据显示，我国晚期肝癌患者的5年生存率仅为12%。临床亟需更有效的治疗手段提高患者的生存率，改善患者的预后。

IMbrave150研究是全球III期、多中心、开放性研究，对比了“T+A”方案和索拉非尼一线治疗不可切除HCC患者的疗效和安全性，既往数据显示，研究的OS和无进展生存期（PFS）两大主要终点均达到了具有统计学意义的改善。基于这一循证医学证据，2020年10月，“T+A”方案获得NMPA批准用于晚期肝癌患者的一线治疗，为医生带来了优效的治疗方案，为患者带来了新的生存希望。更振奋人心的是，在1月召开的ASCO GI会议上，IMbrave150研究更新了OS结果。最新数据显示，“T+A”方案的mOS达19.2个月，优于标准方案的13.4个月（HR=0.66，95% CI 0.52–0.85）；在中国亚组，mOS达24.0个月，优于标准方案的11.4个月（HR=0.53，95% CI 0.35-0.80）。最新OS和PFS、客观有效率（ORR）等数据与首要分析结果一致。

总生存期的延长再次证实了“T+A”方案治疗晚期肝癌患者的优效性，在中国患者中24个月的mOS更是鼓舞人心。临床实践中，我们已在部分患者中应用了“T+A”方案，见证了患者病情的缓解，生存期的延长。我认为，未来应积极探索“T+A”方案联合介入治疗、局部射频消融等治疗的临床研究，以期进一步改善患者的预后。同时我们也注意到，“T+A”方案的良好的缩瘤效果，部分患者可能实现肿瘤的降期，为后续开展手术治疗创造了机会，相信随着该方案在临床的普及，将会惠及更多患者。

中山大学附属第一医院李家平教授通过深入剖析我国《原发性肝癌诊疗指南》与BCLC指南、NCCN指南近年来的变化，详述了肝癌一二线治疗的变化和自己的深入思考。随着外科和局部治疗技术、系统治疗药物的发展，中国肝癌诊疗指南逐渐发展成综合性诊疗指南。对比三大指南2022年最新版发现，肝癌分期治疗方案不断调整，体现了规范性、精准性和创新性。我国《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》对分期方案（CNLC）的定义更加精准化，重视MDT，在外科、消融、介入和系统治疗方面均进行了更新。国内外指南均与时俱进，强调全程管理，按照治疗线数推荐用药：一线治疗药物可选择性越来越多，需综合患者情况个体化、规范化用药；二线治疗中，无论一线如何选择，中外指南一致最高循证级别推荐瑞戈非尼为肝癌二线标准治疗。

肝癌发生机制复杂，异质性高，分期越晚，治疗难度越大，早期的主要目标是根治，中晚期的治疗目标就是延长患者OS。在多项全球III期临床研究中发现，索拉非尼单药一线治疗的OS获益持续提高，如COSMIC-312研究中索拉非尼的中位OS达15.5个月，IMbrave150研究中索拉非尼的中位OS达16.9个月。此外，索拉非尼联合局部或ICI治疗可延长患者生存，为患者保留更多后线治疗的机会。而患者接受首次系统治疗后使肿瘤生物学特性发生改变，治疗难度增大，二线治疗需要更强方案。瑞戈非尼二线治疗中位OS达1年半，且循证丰富，其具有靶点多、作用强，独特抑制CSF1/CSF1R，直击一线免疫耐药。第一个系统治疗方案后出现一次进展或不耐受，立刻换用瑞戈非尼，使患者获得更多生存获益。我国指南高循证级别推荐瑞戈非尼作为肝癌二线标准治疗，立足适应证、规范化治疗是OS获益的关键。

目前，综合治疗是肝癌治疗领域的新特点，一种局部治疗联合另一种局部治疗、局部治疗联合系统治疗都是综合治疗探索的方向。对于不能手术切除的肝癌患者，可开展TACE联合靶向治疗，甚至联合免疫治疗。这种联合治疗方案的目的是在延长患者无进展生存期（PFS）、提高总生存期（OS）的同时，降低经动脉化疗栓塞（TACE）次数，减少对患者肝功能的影响，使患者得到高质量的长生存。

在2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上公布的TACTICS研究是一项来自日本的多中心、随机、对照临床研究。这项研究真实反映了TACE联合索拉非尼治疗的真实世界状况。在研究中，TACE联合索拉非尼治疗不可切除肝细胞癌（HCC）患者，较单纯TACE治疗相比，显著延长了PFS和OS，中位PFS达到了22.8个月，中位OS更是超过了3年，达到36.2个月。该研究证实了对于不可切除的HCC患者，TACE联合靶向治疗可获得很好的疗效。与此同时，TACE联合靶向+免疫治疗，也可能会对患者的远期生存有很好的帮助。

在肝癌系统治疗的二线，瑞戈非尼被推荐用于治疗索拉非尼耐药的患者。在RESORCE研究中，索拉非尼一线治疗进展后序贯瑞戈非尼治疗，可显著延长患者生存期。对于一线TACE联合索拉非尼治疗进展的患者，在二线治疗时选择序贯瑞戈非尼，临床中依然观察到较好的疗效。若患者肿瘤再次进展，还可采用靶向免疫联合治疗，提高患者远期生存。此外，在瑞戈非尼用药过程中，需通过影像学评估判断药物疗效，同时还应监测不良事件的发生情况。瑞戈非尼常见的不良反应有手足皮肤反应、高血压等，应给予患者积极正确的指导，管控不良事件，从而使患者获得长期生存，同时提高生活质量。

在2020年公布的我国恶性肿瘤相关数据中，肝癌发病率位居第五，但死亡率位居第二。肝癌恶性程度高，其治疗需遵循“早、狠、准”的原则。目前，在我国发布的诊疗规范和国内外各项指南中，均推荐瑞戈非尼用于索拉非尼治疗进展后的二线治疗。

瑞戈非尼作为一种新型的口服多激酶抑制剂，通过抑制多种促进肿瘤生长的蛋白质激酶，发挥抗血管生成、抗肿瘤增殖、抗肿瘤转移和抗免疫抑制的多重抗肿瘤作用，全面抑制肿瘤进展。基于优异药理机制，瑞戈非尼未来在肝癌治疗领域可拓展空间大。

多项回顾性研究或真实世界研究显示，瑞戈非尼联合TACE、免疫治疗等联合治疗方案同样有显著疗效。此外，旨在评估瑞戈非尼在真实世界实践中治疗肝癌患者疗效和安全性的REFINE研究提示，瑞戈非尼用于一线治疗至七线治疗均可获益。在临床实践中，肝移植术后复发治疗可应用NS序贯治疗，已有真实世界研究证实有很好生存获益，即索拉非尼等一线治疗进展后可使用瑞戈非尼进行二线治疗。一项探索瑞戈非尼用于肝移植肝癌复发二线治疗安全性和疗效的真实世界研究显示，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗的中位OS达38.4个月，瑞戈非尼治疗的中位OS为12.9个月。这项研究关注的是肝移植这一类特殊的肝癌患者，鉴于这些患者需要使用免疫抑制剂，因而术后药物治疗及副反应是临床关注重点。这项研究开展的特别及时，证实了瑞戈非尼在肝移植术后复发患者中的有效性，为这一类患者提供了新的治疗选择。（本文由李家平教授审校）