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撰稿:复旦大学附属华山医院 成纳川 刁美宁
审核:复旦大学附属华山医院 朱雯华
来自加利福尼亚大学的Armando Villalta教授带来了CAR-T细胞疗法和调节性T细胞(Treg)的介绍。
首先,Armando Villalta教授介绍了嵌合抗原受体(CARs)的结构及作用特点,相比于内源性TCR能更快速地启动杀伤。但CAR-T疗法也存在一些安全问题,比如细胞因子释放综合征,神经系统毒性等等。关于CAR-T疗法未来有潜力的研究方向包括合成TCR和抗原受体T细胞疗法(STAR-T)、修饰CAR的单链抗体(scFv)以提高亲和力。
其次,CAR-T也在B细胞介导的自身免疫疾病中展现出治疗潜力。有研究指出在5例难治性SLE患者中应用抗CD19 CAR-T疗法均取得良好的疗效,无药缓解期达到了8个月。后续也有抗CD19 CAR-T治疗重症肌无力和Lambert-Eaton肌无力综合征的文献报道。
此外,将CAR-T技术应用到Tregs细胞上,可以靶向调控自身免疫平衡,增加机体对T细胞驱动的自身免疫病的耐受性。有研究显示,在杜氏肌营养不良(DMD)中应用CAR-Tregs,可以诱导机体产生对抗肌萎缩蛋白的耐受性,从而减少针对dystrophin的T细胞对抗肌萎缩蛋白的破坏。总之,对于CAR-T和CAR-Treg细胞疗法值得更加深入的研究。
来自加利福尼亚大学的Tahseen Mozaffar教授介绍了几种自身免疫病治疗中新兴的细胞免疫疗法(CAR-T、CAAR-T、IL-2、NK细胞以及Treg)。Tahseen Mozaffar教授指出,自身免疫疾病中应用靶向B细胞疗法(BCTD)的疗效并不总是令人满意,目前开发的BCTD的靶点包括CD19、CD20、CD38、BAFFR、BCMA、SLAMF7等。
随后,Mozaffar教授介绍了几种不同的B细胞耗竭方法,包括传统单抗CAR-T或CAAR-T、双特异性抗体(BiTE)。关于CAR-T疗法依次介绍了嵌合T细胞的结构、CAR-T疗法的原理及针对不同靶点的CAR设计,疗程的不同阶段及面临的挑战。
接下来,Mozaffar教授展示了几项应用细胞治疗的研究经验。首先是一项关于应用靶向BCMA的RNA CAR-T(rCAR-T)治疗MG的前瞻性1b/2a期研究,在对纳入的14例患者长达9个月的随访中,Descartes-08展现出了良好的安全性及耐受性,MG严重程度评估量表显示有临床意义的下降。此外,Mozaffar教授也介绍了传统CD19 CAR-T细胞疗法在难治性全身型MG患者中展现出良好疗效。不仅如此,CD19 CAR-T在特发性炎性肌病(IIM)如ASS、IMNM中也显示出迅速及持续的疗效。Mozaffar教授列举了4项MG治疗领域目前在研的CAR-T和CAAR-T试验。最后,Mozaffar教授介绍了靶向NK细胞、Treg细胞、IL-2在自身免疫病中的应用前景,总之,细胞免疫疗法副作用小,前景广阔,需要更深入的探索。
来自布拉格查理大学第一医学院的Jiri Vencovský教授重点阐述了特发性肌炎(IIM)中自身抗体的致病性以及在病理生理中发挥的重要作用。现有研究结果提示,肌炎相关自身抗体通过内化(internalization)后进入肌细胞并靶向转录因子使肌细胞呈现与相应自身抗原功能缺失(dysfunction)类似的转录组表型与临床表型。之后,他介绍了国际肌炎评估及临床研究小组(IMACS)发布的IIM肿瘤筛查指南,该指南基于IIM亚型、肌炎抗体和临床表型进行肿瘤风险评级,并根据评级提供了筛查频率、项目的建议。最后,Vencovský教授指出IIM仍存在极大的治疗需求未被满足,并介绍了相关药物临床研究现状。
来自英国牛津儿童医院的Sithara Ramdas教授首先通过两个病例介绍了儿科最常见的获得性肌病:病毒性肌炎(自限、预后较好)与儿童特发性肌炎(JIMs)。JIMs主要包括免疫介导坏死性肌病(IMNM)、儿童皮肌炎(JDM)和重叠综合征。Ramdas教授从病理生理机制、诊断与治疗、结局与生物标记物等方面对不同亚型进行介绍,强调早期识别与恰当治疗能改善临床结局,儿童患者尤其需注意避免激素长期应用,应当去探索更好的疾病活动度生物标志物,而复发以及难治患者仍需更多有效的治疗药物与策略。
来自哥本哈根大学的SabrinaSacconi教授首先介绍了关于洛利昔珠单抗(Rozanolixizumab)的一项随机、双盲、安慰剂对照、适应性3期研究——MycarinG,及其后续开放标签扩展研究(OLEs)的研究设计。洛利昔珠单抗是一种人源化IgG4单克隆抗体,可与新生儿Fc受体(FcRN)结合,减少致病性IgG抗体,阻断IgG再循环过程。研究人员使用这些研究中的数据进行事后分析,纳入的是在MycarinG、MG0004和MG0007中≥2个症状驱动周期的患者。目的是基于患者在第一周期对洛利昔珠单抗治疗的反应来评估在多轮治疗中对该药物反应的一致性。通过分析每个周期第43天MG-ADL和QMG应答率发现,在第一轮中对洛利昔珠单抗有反应的患者在2-6轮中应答比例也高(MG-ADL应答率:周期2:78.7%;周期3:77.1%;周期4:78.0%,QMG应答模式相似),而第一轮无应答者中超过50%在第二轮及后续周期治疗中也产生了应答,以上结果说明,无论初始反应如何,接受洛利昔珠单抗治疗的患者经过多个周期治疗均可表现出高应答率,通过增加治疗周期,最初无应答者也会有所受益。
来自Heinrich Heine大学的Derya Bachir教授介绍了关于Jo-1、PL-7和PL-12相关抗合成酶综合征小鼠模型的建立。抗合成酶综合征(ASyS)是一种自身免疫性疾病,Jo-1、PL-7和PL-12是其最常见的自身抗体。研究者建立了一个ASyS小鼠模型来探究抗体致病的病理生理机制,方法是向NOD.Idd 3/5小鼠注射200 μg CFA乳化的Jo-1、PL-7或PL-12重组蛋白以及OX86来诱导ASyS。
结果表明,用转棒试验评估肌肉力量显示小鼠运动能力随着免疫时间延长而逐渐下降。接着流式细胞术展示出脾和淋巴结中CD8+细胞、B细胞、巨噬细胞数量变化,说明了周围免疫系统的变化。随后对小鼠肌肉的免疫组化分析显示,炎症细胞先在肌外膜浸润,随着疾病的进展向邻近的筋膜周围区扩散,且MHC-I表达增加,而肺组织免疫染色显示支气管周围淋巴细胞聚集加剧。总之,Derya Bachir教授团队建立了一个可代表人类ASyS表型特征的小鼠模型,以研究ASyS的分子发病机制。
在背景介绍部分,Bandana Jassal教授提到,皮肌炎(DM)特异性自身抗体将DM患者更精确地分为不同的亚群,先前的研究证明HLA等位基因与DM特异性自身抗体存在关联,Jassal教授团队通过对MHC-I等位基因进行基因分型来检测与DM患者相关的特定HLA遗传变异,并预测自身抗原表位。他们对71例印度DM患者和114名匹配对照者的HLA-A、HLA-B和HLA-C等位基因进行了直接基因分型。结果显示,HLA-A∗33:03等位基因在DM特异性自身抗体阳性患者中检出率高于健康对照组(12.26% VS 1.32%),并且在所有DM特异性自身抗体中,其仅与Mi-2呈显著正相关。随后,基于MHC-I结合、加工和免疫原性预测评分,预测7614个氨基酸残基中有15个是Mi-2自身抗原的表位,这提供了实验验证对象,并为未来Mi-2+DM亚群的肽免疫治疗提供了靶点。
特发性炎性肌病(IIM)不同亚型的病理生理机制及特定细胞类型之间的相互机制目前仍不明确,来自日本国立精神·神经医疗研究中心的deLosReyes博士介绍了团队通过单核转录组学分析包涵体肌炎(IBM)病理机制的研究结果。对3例IBM患者,以及19例不同IIM亚型、16例不同遗传性肌病和3例正常对照的冰冻肌肉标本提取的核RNA样本进行单细胞核转录组测序并进行生物信息学分析。互作组分析表明,快收缩肌纤维表面的HLA-E与CD8+T细胞表面的KLRK1/NKG2D可能存在相互作用,并进一步促进干扰素γ(IFN-γ)的下游信号传导。CD8+T细胞通过IFN-γ活化巨噬细胞,进而产生趋化因子(CCL18为主,CXCL10和CXCL9其次)吸引组织中的幼稚和活化T细胞,而巨噬细胞上的CXCR3与T细胞上的CXCL13可能存在相互作用,促进巨噬细胞迁移并将naive CD8+T细胞募集到肌纤维周围。Reyes博士总结,单细胞核转录组测序有助于分析肌炎病理生理机制,但仍需体外及体内实验验证。
来自英国剑桥大学的Felix Kleefeld教授介绍了伴有线粒体异常的多发性肌炎(PM-Mito)如何从独立的特发性炎性肌病(IIM)亚型重新分类成IBM的早期形式(eIBM), 并纳入IBM谱系疾病。早期IBM与“成熟”IBM的骨骼肌活检显示相似的线粒体异常,表明线粒体功能障碍是早期IBM的特征。团队分析了30例早期IBM/PM-Mito患者肌活检样本,与“成熟”IBM相比,两者均存在广泛的线粒体超微结构异常(异常嵴结构、线粒体内膜不规则最为显著)、线粒体DNA拷贝数显著减少。免疫印迹法显示多个呼吸链亚基存在缺陷,无明显组间差异,强调了线粒体超微结构破坏和内膜缺陷等线粒体功能障碍是IBM的早期特征。此外,cGAS/STING等炎症通路被激活,这与线粒体DNA释放到细胞质中有关,也表明线粒体相关炎症在IBM早期发病机制中起着重要作用,并可发生在组织重塑和镶边空泡形成之前。
来自美国梅奥诊所的Elie Naddaf教授团队为探索包涵体肌炎(IBM)患者中炎症和线粒体功能障碍之间的相互作用,选取38例IBM患者和22名年龄和性别匹配的无肌病对照者,对冰冻肌肉标本进行转录组学及蛋白表达分析,证明IBM肌肉样本中NLRP3炎症小体通路激活,且上调最为显著,免疫荧光证实肌肉标本中炎细胞及肌纤维均存在NRLP3信号增加。此外,IBM肌肉线粒体自噬标志物泛素化p-S65-水平升高,p-S65-泛素聚集体在肌纤维(2型为主)中积聚,导致线粒体自噬障碍。线粒体自噬能促进受损线粒体清除和预防线粒体功能障碍。而NLRP3激活影响线粒体自噬正常发挥作用,形成恶性循环。这些发现具有潜在治疗意义。
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