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作者：南方医科大学深圳医院 余伊铭 陆冰云；南方医科大学南方医院 王志青
在上一篇中，我们探讨了微生态疗法对急性胰腺炎的临床治疗。今天，我们继续拓宽肠菌移植的应用边界，聊聊肠菌移植在罕见淋巴增殖性疾病诊疗中的探索与启示。
在消化系统疾病中，罕见病犹如一座海上的冰山——水面之上，是腹痛、腹泻、消瘦等缺乏特异性的常见表现；水面之下，却隐藏着截然不同的病理本质。由于发病率低、认知度有限，许多罕见胃肠病在基层乃至三甲医院都长期被误诊为炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）或功能性消化不良（FD）等。患者在反复的内镜检查和经验性治疗中辗转，往往延误了最佳干预时机。
胃肠道惰性T淋巴细胞增殖性疾病（ITLPD‑GI） 便是其中的典型“隐匿者”，表现为难治性腹泻、口腔溃疡和体重下降等，其诊断高度依赖病理活检与T细胞受体基因重排，而常规治疗方案不仅无效，甚至可能延误病情。本文将从一例ITLPD‑GI患者的诊疗经过出发，结合肠道微生态研究的最新证据，探讨罕见病诊疗中易被忽视的“菌群密码”与创新治疗策略。
ITLPD-GI是一种低度恶性的单克隆T淋巴细胞增殖性疾病，好发于中年人，可累及胃肠道的所有部分，尤以小肠和结肠受累最常见。其临床症状缺乏特异性，包括腹痛、腹泻、恶心、呕吐、消化道出血、体重减轻，少数病例可伴有盗汗或神经系统症状。内镜下表现同样不具有特征性，多为黏膜充血、糜烂或溃疡，一般不形成肿块样病变。本例患者为44岁中年男性，以口腔溃疡伴腹泻、黏液血便起病，肠镜检查见结肠袋消失、呈铅管样改变（图1），外院考虑诊断为溃疡性结肠炎，予激素、美沙拉嗪等治疗后病情反复并加重。最终通过病理学检查得以明确诊断为ITLPD-GI。
ITLPD-GI病理学特征性表现为黏膜固有层内见致密、弥漫或结节状的小至中等大小成熟淋巴细胞浸润，浸润可深达黏膜下层甚至肠壁全层。免疫表型多变，可呈现CD4+/CD8-、CD4-/CD8+等多种模式，Ki-67增殖指数通常低于10%，提示其惰性生物学行为。分子水平检测T细胞受体基因克隆性重排是确立克隆性增殖的关键依据。因此，对于标准治疗反应不佳的IBD样表现患者，获取组织病理活检是避免误诊的核心环节。
图1：FMT前肠镜表现：可见多发溃疡性糜烂，表面发红，部分覆有白苔；肠道黏膜广泛糜烂、充血，并伴有局部渗血。结肠袋消失，肠管呈规则的“铅管样”形态。从上往下，从左往右依次为：升结肠；横结肠；降结肠；乙状结肠；直肠；直肠。
在本病例中，患者确诊后曾先后接受多线多疗程化疗及免疫治疗，效果不佳。患者肠道菌群半定量分型显示，厚壁菌门与拟杆菌门相对丰度之和显著降低（杆占比0.8），在健康成人肠道中，厚壁菌门和拟杆菌门占据绝对优势，两者相对丰度之和通常大于85%，该比例的显著下降提示患者存在肠道菌群失衡。鉴于患者对化疗及免疫治疗应答不佳，且存在明显肠道菌群失衡，团队经充分评估后决定尝试肠菌移植（FMT）作为新的治疗策略。
在接受5次FMT治疗后（前3次联合沙利度胺），患者腹泻缓解、口腔溃疡愈合、体重增加25 kg，生活质量得到实质性提升，内镜下表现亦显著改善（图2），为常规治疗无效的疑难肠道疾病提供了新的实践参考。
图2 第五次FMT后的肠镜表现。内镜表现：肠黏膜水肿，可见多发点状糜烂，血管纹理模糊。从上往下，从左往右依次为：横结肠；升结肠；盲肠；横结肠；降结肠；直肠。
在临床实践中，需警惕以下几大误区：
其一，慢性腹泻合并口腔溃疡，不应局限于白塞病或IBD的诊断框架。对于常规治疗应答不佳者，必须积极寻求病理学证据以排除ITLPD-GI等罕见疾病。
其二，应打破FMT仅适用于艰难梭菌感染的认知局限。现有证据表明，FMT在免疫调节及肿瘤辅助治疗中同样具有潜力，本病例即为其在罕见血液疾病中的探索性应用。
其三，菌群检测结果的解读需保持审慎。其准确性高度依赖于样本采集、运输及检测流程的标准化，单次结果不宜直接等同于疾病诊断，须结合临床综合判断。
其四，慢性疾病的管理需要建立FMT的疗程化理念。基于本团队千余例FMT治疗经验，单次移植往往难以根治慢性病程，多次阶段性治疗可能是维持长期疗效的必要策略。
本病例中FMT的良好转归并非偶然。事实上，肠道微生态与罕见病之间的深层关联正在被逐步揭示。以另一类罕见病——Peutz-Jeghers综合征（PJS）为例，我们的研究发现，患者肠道内Faecalibacterium prausnitzii等有益菌显著减少，而Escherichia coli等致病菌富集，且菌群紊乱程度与肠套叠等严重并发症密切相关。另一项研究关注了早衰症与肠道菌群的关系，发现早衰患者存在肠道菌群失调，FMT可修正衰老相关的肠道失调，有助于改善衰老相关疾病。而最新的一项研究则聚焦于自酿酒综合征（ABS）这一罕见疾病，发现大肠杆菌、肺炎克雷伯菌的富集驱动乙醇代谢通路异常，是ABS的病理基础，抗生素联合FMT可逆转菌群失调并实现长期缓解，是潜在治疗策略。
这些证据共同指向一个结论：对于缺乏标准化治疗的罕见病，肠道微生态的失衡都不是“旁观者”，而是疾病发生与进展的重要参与者，FMT作为一种重塑肠道微生态的干预手段，为我们提供了一个跨越病种边界的新思路。
消化科 副主任医师，副教授
南方医院化州医院 副院长
美国西奈山医院访问学者
中华医学会消化病学分会罕见病研究协作组委员
中华医学会消化病学分会青少年消化协作组委员
中国医师协会肛肠医师分会青年委员会委员
广东省医师协会消化科医师分会常委及青年医师专业组组长
广东省肝脏病学会肝衰竭及人工肝专业委员会副主任委员
博士，主治医师
中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组秘书
海峡两岸医药卫生交流协会消化病学分会青年委员会委员
广东省基层医药学会消化及消化内镜专业委员会委员
白求恩精神研究会幽门螺杆菌学组委员
广东省精准医学应用学会炎性肠病分会委员
深圳市生物样本库专业委员会委员
研究方向：幽门螺杆菌与胃肠微生态，胃肠微生态与炎性肠病
1. 提高鉴别诊断意识，慢性腹泻伴口腔溃疡及体重下降者，除IBD外需警惕ITLPD-GI，确诊依赖病理活检。
2. FMT应用范畴已显著拓宽，在免疫调节与肿瘤辅助治疗领域前景广阔。
3. 对于ITLPD-GI等无标准化方案的罕见病，应基于患者特征探索个体化的免疫调节或FMT策略。
【单选题】
问题1： 关于胃肠道惰性T淋巴细胞增殖性疾病（ITLPD‑GI），下列说法正确的是？
A. 内镜下常表现为典型的肿块样病变，易于识别
B. 确诊主要依据临床症状和常规实验室检查
C. 病理活检及T细胞受体基因重排是确诊的关键手段
D. 该病对激素治疗反应良好，预后佳
答案：C
解析：文章指出ITLPD‑GI诊断高度依赖病理活检与T细胞受体基因重排。其内镜下表现不具有特征性（多为充血、糜烂、溃疡，无肿块），常规治疗（如激素）无效甚至可能延误病情，故A、B、D均错误。
问题2：根据文章中对FMT临床应用的讨论，下列说法错误的是？
A. 单次肠菌移植通常足以根治慢性肠道疾病
B. FMT在免疫调节及肿瘤辅助治疗中具有潜在价值
C. 菌群检测结果的解读需结合临床综合判断，单次结果不宜直接等同于疾病诊断
D. 对于常规治疗应答不佳的慢性腹泻合并口腔溃疡患者，应积极寻求病理活检
答案：A
解析：文章明确指出“单次移植往往难以根治慢性病程，多次阶段性治疗可能是维持长期疗效的必要策略”。因此A项说法错误。B、C、D均与原文观点一致。
从“吃饭”到“养菌”：肠菌移植改善代谢综合征 | 肠道微生态规范化诊疗8
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