姜 玲 焦晨峰 综述  王金泉 审校

摘 要

肥胖等代谢疾病和慢性肾脏病(CKD)是威胁人类健康的重要慢性疾病,在我国呈现快速增长态势。典型的肥胖相关肾病有其特殊的组织形态学特征和临床表现,然而其他CKD也可合并肥胖。本文主要介绍肥胖促进CKD发生和发展的可能机制,以及传统和创新的治疗方法。

ABSTRACT

Metabolic diseases such as obesity and chronic kidney disease will be an important chronic disease threatening human health,showing a rapid growth in China.Typical obesity-related glomerulopathy has its special histomorphologic features and clinical manifestations,however,there are also other chronic glomerular and tubulointerstitial kidney disease coexist with obesity.This article focuses on the epidemiologic features of obesity in CKD,possible pathogenic mechanisms,and traditional and innovative therapeutic approaches.

肥胖是一种多因素介导的慢性疾病,是全球最严重的公共卫生问题之一。2022年世界卫生组织(WHO)数据显示全球约有6.5亿成年人患有肥胖,欧洲有59%的成年人和近1/3的儿童患有超重或肥胖症[1]。我国学者的研究预测,到2030年中国成人超重或肥胖患病率将达到65.3%[2]。肥胖也是慢性肾脏病(CKD)进展的独立危险因素[3]。CKD是一个全球性健康问题,与心血管疾病和死亡风险相关,估计CKD的患病率为11%～13%,随着肥胖患病率的增加而增加[4]。2011—2014年美国健康和营养调查显示,几乎一半的CKD患者(44.1%)合并肥胖,而一般人群肥胖的发生率为36.5%[5]。肥胖相关性肾病(ORG)是一种肾小球疾病,临床表现无症状蛋白尿伴/或不伴肾功能下降,病理表现肾小球体积增大,伴/不伴局灶节段性肾小球硬化(FSGS),不伴免疫球蛋白及补体沉积[6]。国家肾脏疾病临床医学研究中心纳入2003—2014年肾活检病例中继发性肾小球肾炎占26.42%,近2/3为免疫相关,1/3为肿瘤代谢相关,其中糖尿病肾病在继发性肾小球肾炎占20.76%,高血压肾损害4.99%,肥胖相关肾病4.94%,随着我国居民膳食结构、生活方式的改变,这一比例可能会更高[7]。WHO对欧美成人超重的定义是体质量指数(BMI)≥25 kg/m2,肥胖的定义是BMI≥30 kg/m2。由于中外人群的差异,中国目前建议国人成人超重和肥胖的切割点分别为BMI≥24.0 kg/m2和BMI≥28.0 kg/m2,不同性别成人中心性肥胖的腰围切割点分别为男性BMI≥90.0 cm、女性BMI≥85.0 cm。本文主要介绍肥胖促进CKD进展的可能致病机制和治疗进展。

血流动力学因素   即肾小球内高压力、高灌注、高滤过“三高”学说。肥胖时常见脂肪细胞数量增多或(和)体积肥大。脂肪组织通过分泌血管紧张素原、盐皮质激素、盐皮质激素释放因子和瘦素来诱导肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活;过度活跃的RAAS导致醛固酮和血管紧张素Ⅱ水平升高,从而促进肾小球出球小动脉收缩,引起跨肾小球毛细血管壁压力差增加和肾小球高滤过;瘦素还刺激肾脏分泌肾素,诱导交感神经激活,导致心率和心输出量增加,肾血流量增加,进一步增加肾小球滤过率(GFR)。钠滤过负荷增加,导致钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)1和2在近端肾小管中的钠重吸收增加,减少了向致密斑的钠输送,导致肾小球入球小动脉扩张和肾小球滤过压增加(也称之为管球反馈),血管紧张素Ⅱ还能刺激管腔Na+/H+交换和激活基底外侧Na+/K+-ATP酶,激活肾小管上皮细胞钠通道并增加近端和远端肾小管对钠的重吸收。脂肪细胞能够分泌促醛固酮释放激素,刺激肾上腺皮质合成醛固酮,醛固酮通过激活盐皮质激素受体(MR)发挥生理作用,促进钠和水的重吸收,导致肾血流量和GFR增加[8]。

脂质代谢异常   脂质沉积是指病理状态下,机体在脂肪组织以外的部位发生脂肪堆积的现象,又称脂质异位沉积。在高脂饮食喂养建立的肥胖和高脂血症小鼠模型中可见肾小管细胞和足细胞脂质沉积和细胞损伤。脂质沉积促进CKD进展的机制[6,9-10]包括(1)脂质摄入异常:脂肪酸细胞内转移需要依靠脂肪酸转运蛋白(FATP),其中CD36增加与脂质沉积和细胞内脂滴增加相关,FATP2和FATP4表达增加是代谢性肾脏病患者脂质摄取异常的主要原因。(2)脂质合成异常:胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP)是调控胆固醇、脂肪酸、三酰甘油及脂肪细胞分化过程的关键转录因子。高脂饮食喂养的小鼠中肾小管上皮细胞中大量的脂质沉积与肾小管上皮细胞中SREBP-1的表达上调及胆固醇合成增加有关。(3)脂肪酸氧化代谢异常:在ORG模型中,脂肪酸β氧化相关酶表达抑制,脂肪酸β氧化减少,与肾脏中脂质沉积较高有关。(4)胆固醇转运异常:负责胆固醇外排的ATP结合和转运蛋白A1(ABCA1)的表达减少与糖尿病肾病的进展相关,在无肾小球损伤的情况下,与足细胞低密度脂蛋白蓄积增加有关。(5)其他:氧化应激、胰岛素抵抗等参与了代谢性肾脏损伤的脂质沉积。

炎症因子   脂肪细胞分泌的瘦素通过增加肾小球转化生长因子β1(TGF-β1)的表达和细胞外基质成分的产生,特别是Ⅳ型胶原的产生来发挥致纤维化作用,导致肾小球系膜扩张和肾小球肥大,最终演变为肾小管萎缩、间质纤维化和肾小球硬化。脂肪细胞分泌脂联素水平降低,可降低足细胞中能量传感器(5’-AMP蛋白激酶)的激活,促进足细胞足突的消失和融合[11]。与肥胖相关的促炎脂肪细胞因子[(如瘦素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、IL-1)]的过量产生会造成微炎症状态[12],与2型糖尿病的发病类似。肥胖促进CKD进展的机制如图1所示。

图1 肥胖促进CKD进展的机制

CKD:慢性肾脏病;RAAS:肾素-血管紧张素-醛固酮系统;SNS:交感神经系统;TNF-α:肿瘤坏死因子α;IL:白细胞介素;GFR:肾小球滤过率;肥胖促进RAAS、SNS激活,引起血流动力学改变;通过释放促炎细胞因子,促进肾小球细胞损伤,间质纤维化;肾脏脂质沉积促进CKD进展

传统治疗

健康的饮食及生活习惯   改变不良生活习惯,包括减少热量摄入,增加体力活动等。目前缺乏ORG患者的运动指南,我国提出对于不同超重/肥胖成年人群,建议进行至少150 min/周中等强度有氧运动[13],最好运动30～90 min/d,3～7 d/周,总计200～300 min/周,同时2～3次/周抗阻训练,与国际上对CKD患者运动建议一致[14]。研究发现,低脂饮食、低碳水化合物饮食、地中海饮食均有益于减缓肥胖患者CKD进展的速率。低热量生酮饮食(VLCKD)作为一种有效减重和治疗肥胖相关的疾病的手段已越来越多地应用于临床[15],短期观察研究未发现对CKD 1～2期患者有不良影响[16]。除了作为高效代谢燃料外,酮体尤其是β-羟基丁酸盐还充当信号分子,激活特定的细胞信号,也能与细胞膜上的受体结合,将外部环境因素与表观遗传基因调控、细胞功能联系在一起,参与多种疾病的发生发展过程。通过抑制氧化应激、炎症、凋亡和纤维化,β-羟基丁酸可保护肾脏免受氧化应激压力、疾病及衰老的影响[16]。由VLCKD引起的生酮作用可能改善肥胖患者的肾功能。

传统减肥药物   目前我国国家药品监督管理局批准上市的减肥药物仅有奥利司他,奥利司他作为一种强效胰脂肪酶抑制剂,不良反应较多,减肥效果并不显著。除奥利司他外,美国食品药品监督管理局还批准了盐酸氯卡色林、美曲普汀、芬特明-托吡酯缓释剂、纳曲酮-安非他酮,这些减肥药物均以抑制中枢神经食欲为主要方式,不良反应大。

减重手术   对于严重肥胖症患者(BMI>40 kg/m2或BMI≥35 kg/m2同时伴肥胖相关疾病,如高血压、2型糖尿病),若通过强化生活方式干预或药物治疗可能无法实现满意的体重减轻,需要行减重手术。减重手术可通过减少尿蛋白和尿白蛋白、降低肾小球高滤过来预防和延缓肥胖CKD患者的肾功能下降[17]。与袖状胃切除术相比,Roux-en-Y胃旁路术更能改善患者的肾功能,术后3年仍有改善[18]。通过减重手术减轻体重可减少全身炎症和外周胰岛素抵抗,从而改善血压、血脂异常和糖代谢[19]。

新型药物

新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)   RAAS由一系列肽激素和相应的酶组成,是一个重要的体液调节系统。肾小球球旁细胞分泌肾素,肾素将血液中的血管紧张素原转化为无生理活性的血管紧张素Ⅰ,血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转换酶的作用下形成血管紧张素Ⅱ。脂肪组织能促进血管紧张素Ⅱ和醛固酮的分泌,导致肾脏血流动力学改变,促进CKD进展。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)治疗并不能完全阻断RAAS,随着ACEI或ARB治疗时间延长,部分患者会出现血浆醛固酮水平升高,即“醛固酮逃逸现象”[20],MRA可有效拮抗醛固酮的活性。研究显示,MRA具有持续减少蛋白尿、减少炎症和纤维化,延缓CKD 进展等有益作用,甾体类MRA的肾脏保护作用并未获得大规模临床研究证实,且存在不良反应较高等局限性。而新型非甾体类MRA非奈利酮在治疗CKD伴2型糖尿病患者中已取得了重要进展,能显著减少肾脏和心脏终点事件发生,降低蛋白尿,高钾血症发生率较低[20-21]。

SGLT2抑制剂(SGLT2i)   ORG肾小球钠滤过负荷增加,导致SGLT1和SGLT2在近端肾小管中的钠重吸收增加,减少了向致密斑的钠输送,导致入球小动脉扩张和肾小球滤过压增加(管球反馈),SGLT2i可减少近端小管钠的重吸收,从而转运到致密斑的钠增加,修复管球反馈,从发病机制上降低ORG肾小球高滤过。SGLT2i可以通过增加尿液中葡萄糖的排泄,导致热量丢失,有轻微减轻体重的作用。此外还观察到SGLT2i会增加酮体的产生(主要由于胰高血糖素/胰岛素比率增加和肾小管葡萄糖排泄的增加),升高的酮体可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白1(mTORC1)的过度激活,减轻近端小管损伤、减轻mTORC1相关足细胞损伤和减少蛋白尿[22]。同时也有研究通过整合多器官多组学数据,证实了SGLT2i以肾脏和肠道菌群为核心,多器官代谢重塑的核心机制,发现SGLT2i可与肾小管多种物质转运体直接结合,通过下调转运体如尿酸转运蛋白的表达水平,直接影响尿酸盐的分泌与重吸收;通过其脱靶效应抑制肠道菌群产生吲哚、酚类,从而降低循环尿毒症毒素水平,在这些尿毒症毒素中,甲基苯酚对心脏有明确的损伤作用。蛋白质组学也证实了SGLT2i对肾脏有早期保护作用,减少肾小管上皮细胞糖毒性,减轻氧化应激[23]。SGLT2i肥胖或非肥胖人群均提供肾脏保护,独立于体重减轻。

胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂   GLP-1激素作用于下丘脑,可抑制食欲,延迟胃排空,增加葡萄糖依赖性胰岛素释放,减少胰高血糖素分泌,改善血糖控制并导致体重减轻,因此它们在治疗2型糖尿病和肥胖症方面越来越受到关注,已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗肥胖,国内尚未获批。来自3项GLP-1受体激动剂的心血管结局试验结果显示,与安慰剂组相比,利拉鲁肽、司美格鲁肽或度拉糖肽治疗的患者出现主要不良心血管事件的风险显著降低,且复合肾脏终点事件(新发持续性白蛋白尿,尿白蛋白定量>300 mg/d或尿白蛋白/肌酐比超过300 mg/g、血清肌酐倍增、需要连续肾脏替代治疗或因肾脏疾病死亡的肾脏复合终点)的发生率也显著降低。在利拉鲁肽的心血管结局研究(LEADER研究)[24]、司美格鲁肽的心血管结局研究(SUSTAIN-6研究)[25]和度拉糖肽的心血管结局研究(REWIND研究)[26]中,与安慰剂相比,接受利拉鲁肽、司美格鲁肽或度拉糖肽治疗的受试者的复合肾脏终点事件风险分别降低了22%(HR=0.78,95%CI 0.67～0.92)、36%(HR=0.64,95%CI 0.46～0.88)和15%(HR=0.85,95%CI 0.57～1.93)。替西帕肽是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和GLP-1的双受体激动剂,最近被批准用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。替西帕肽的心血管结局研究(SURPASS-4研究)[27]是一项随机、开放、平行、3期临床研究,与对照组相比,替西帕肽组的估算的肾小球滤过率(eGFR)平均每年的下降率为1.4 mL/(min·1.73m2),胰岛素组则为3.6 mL/(min·1.73m2)(组间差异为2.2,95% CI 1.6～2.8)。与甘精胰岛素相比,对于eGFR≤60 mL/(min·1.73m2)的受试者,替西帕肽延缓eGFR年下降率更明显(组间差异为3.7,95%CI 2.4～5.1)。

GLP-1受体激动剂的肾保护作用可能是通过直接和间接作用实现,包括抑制食欲减轻体重、降低血糖、改善血脂、降低血压、减轻炎症等[28]。GLP-1受体激动剂可通过抑制TGF-β来减轻肾间质纤维化,并通过增加内皮型一氧化氮合酶的磷酸化和一氧化氮的产生来改善肾小球内皮细胞功能。GLP-1可诱导肾近端小管中诱导Na+/H+交换器3的磷酸化和失活,降低循环中的血管紧张素Ⅱ浓度。此外,已经证明GLP-1受体激动剂以依赖环磷酸腺苷直接激活的交换蛋白2的方式介导心肌细胞分泌心房利钠肽来促进利尿[29]。

靶向脂质代谢的药物 由于ORG存在脂质代谢紊乱,靶向脂质代谢异常可能有助于预防CKD和延缓期进展。相关脂质调节剂和作用靶点如表1所示[10]。

表1 脂质调节剂和作用靶点[10]

随着肥胖的患病率升高,肥胖CKD患病率也日益增加。肥胖CKD患者的治疗主要包括减轻体重,减少蛋白尿,延缓肾功能恶化,尚需针对肥胖CKD患者进行临床试验研究,以更好理解体重减轻本身的潜在肾脏保护作用,以及通过药物治疗实现的体重减轻以外的肾脏保护作用

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号