近年来，世界范围内恶性肿瘤的发病率不断攀升，肿瘤患者治疗过程中的心血管损伤越来越成为业内关注的热点话题。

《美国2019年癌症治疗与生存统计报告》显示^[1]，目前美国已有约1690万恶性肿瘤幸存者；而幸存者面临着肿瘤治疗相关心血管并发症的问题。

研究发现，抗肿瘤药物及放射治疗使肿瘤幸存者出现心血管并发症的风险显著提高，如冠心病（5.3%，95% CI 4.4%-6.1%）、心律失常（1.3%，95% CI 0.9%-1.7%）、心脏瓣膜病（1.5%，95% CI 1.0%-2.0%），以及心力衰竭（4.8%，95% CI 4.1%-5.6%）的发生风险明显升高^[2]。

同时，心血管疾病已经成为肿瘤患者重要的死亡原因；一项女性乳腺癌的研究^[3]入选63,566例患者，治疗中位数9年发现，心血管疾病是首要死亡原因（15.9%，95%CI 15.6%-16.2%），而癌症本身是第二位的死亡原因（15.1%, 95%CI 14.8%-15.4%）。

由此可见，肿瘤患者的心血管并发症是迫切需要解决的问题，需要心脏病学和肿瘤学之间的合作。

近年来出现了相对新兴的学科领域，肿瘤心脏病学；概括来讲，涉及的范畴包括：肿瘤患者的心血管并发症，心血管疾病患者的肿瘤治疗，以及肿瘤患者的心血管疾病治疗。

恶性肿瘤治疗的主要措施包括手术治疗、化学治疗、放射治疗、靶向治疗和免疫治疗等等；肿瘤治疗破坏和杀死肿瘤细胞的同时，也会造成心脏细胞损害。

2016ECS癌症治疗与心血管毒性的意见书^[4]指出，肿瘤治疗相关心血管并发症共分九大类：心肌损伤和心力衰竭、冠状动脉疾病、瓣膜病、心律失常（特别是QT间期延长）、高血压、血栓栓塞性疾病、外周血管病和卒中。

心肌损伤和心力衰竭是最常见、最严重的心血管并发症，发生的时间及严重程度差异较大。

根据美国标准的定义^[5]，肿瘤治疗相关左心功能损害是指与基线或抗肿瘤治疗前相比，左心室功能显著下降；LVEF下降超过10%且低于53%；超声心动图斑点追踪检查可显示早期心功能改变，表现为整体纵向应变（GLS）达到-19%。 

抗肿瘤药物引起的左心功能损伤可分成2型（见表1）^[5,6]。

Ⅰ型损伤主要见于蒽环类药物；可引起心肌细胞超微结构改变，如空泡化、肌纤维排列紊乱、坏死。Ⅰ型损伤常呈进展性，不可逆，可导致难治性心力衰竭甚至死亡；损伤的发生常与药物的累积剂量有关，如多柔比星累积剂量400 mg/m²时，损伤发生率为3%~5%，累积剂量达700 mg/m²时，发生率为18%~48%^[4]。

Ⅱ型损伤一般不出现明显的心肌超微结构异常，2~4月内心功能恢复到基线的可能性较大。

表1 抗肿瘤药物心功能损害分类和特征

肿瘤相关心功能损害的监测手段^[6]包括：超声心动图、心脏磁共振检查（CMR）、放射性核素显影（MUGA）以及血清生物学标志物检测。

常规M型和二维超声心动图是监测和评估常用的影像学方法，斑点追踪成像技术通过测量不同的形变参数（如收缩期应变峰值、峰值速率），评估心肌形变、整体和局部运动功能；整体纵向应变（GLS）是早期识别亚临床左室功能损害的最佳参数；GLS比基线水平下降＞15％考虑发生了心肌损伤^[7]。

CMR能够准确反映心功能状态，提供更多心肌组织方面的信息；造影剂增强的CMR在识别病因及心脏微小结构病变方面更具独特的优势。

MUGA测量LVEF具有较高的准确性，但存在放射性暴露，通常作为补充检查手段。生物学标志物是早期识别、监测心脏毒性作用的有效指标：如BNP和NT-ProBNP、肌钙蛋白TnI等，指标升高是心肌损害发生、发展的标志。

资料显示，抗肿瘤治疗可导致冠脉病变（包括冠脉痉挛）、发生心绞痛甚至心肌梗死。

曾有研究观察了452例女性乳腺癌患者^[8]，均使用卡培他滨（氟嘧啶衍生物）治疗；其中22例（4.9%）患者出现心肌缺血症状，表现为胸痛、呼吸困难或心悸；11例患者（2.4%）出现心电图改变，表现为心房颤动、ST段压低，T波异常；2例患者（0.4%）患者发生心肌梗死。

前瞻性研究中，抗肿瘤药物导致心肌缺血的发病率约为10%~18%^[9]，包括24小时动态心电图发现的无症状性心肌缺血。

氟嘧啶（FP）及其衍生物是致心肌缺血最常见的药物，而纵隔或左胸放疗显著增加冠脉病变、心肌缺血的发生率^[10]。心肌缺血发生的机制尚不完全明确，可能涉及血管内皮毒性作用，血液高凝状态或肥大细胞介导的超敏反应等等。

肿瘤相关的心肌缺血临床症状往往表现为非典型症状或静息性心绞痛。

肿瘤治疗可诱发各种类型的心律失常，窦性心动过缓、房室传导阻滞、心房颤动和室性心动过速最常见^[10]。

心律失常分为原发性和继发性两大类；前者是由于化疗药物作用于某些离子通路，直接导致心律失常；后者主要继发于药物导致的心肌病变、心功能不全、高血压等因素。

原发性与继发性心律失常有时难以界定，但是继发性心律失常更常见，其中QT间期延长值得关注，常继发于治疗后左室功能障碍、心肌缺血、电解质紊乱和代谢异常等因素，继而出现各种类型室性心律失常，甚至室性心动过速和心室颤动^[12]。

放射性治疗能够诱导炎症反应，激活促成纤维因子；导致血管内皮和微血管损伤，诱导氧化应激反应，出现各种类型的心血管损伤。放疗急性损伤主要由放射损伤和即刻的炎症反应导致；放疗慢性损伤往往不可逆，可能影响多个心脏结构，包括冠状动脉、心肌、心包、瓣膜和心脏传导系统^[13]；冠脉损伤最为常见和明显，特别是左侧胸部放疗尤甚^[10]。

蒽环类药物是临床上应用最广泛的一类抗肿瘤药物，是治疗血液肿瘤和实体肿瘤的基石；是文献报道中心脏损害最常见的药物，代表药物有多柔比星等。

概括来讲，蒽环类药物引起的心脏毒性可分成3类，急性反应：给药后的几小时或几天内出现；常表现为心电活动传导紊乱和心律失常，极少数表现为心包炎和急性左心衰竭。

慢性反应：化疗1年内出现，表现为左心功能障碍，最终出现心力衰竭。迟发性反应：化疗后数年出现，表现心功能不全、心力衰竭、心肌病、心律失常等^[14]。

一项回顾性研究入选了630例乳腺癌和肺癌的患者^[15]，多柔比星化疗后发现，累积剂量达到550 mg/m²时，心力衰竭的发生率为26%；其中年龄是重要的危险因素，>65岁的人群中，心力衰竭的发生风险更高（HR 2.25，95%CI 1.04-4.86）。

蒽环类药物心血管损伤的确切机制尚不完全清楚，可能涉及多因素的环节。

目前广泛接受的观点是药物作用使得活性氧（ROS）生成增加，氧化应激反应增强，导致DNA损伤和线粒体功能不全；此过程中铁离子与药物形成复合物发挥着重要作用^[16]。

近来研究发现，拓扑异构酶2（topoisomerase 2，Top2）是蒽环类药物介导心血管毒性的重要调节因子；动物研究显示^[17]，心肌细胞Top2β敲除可保护小鼠免受多柔比星诱导的线粒体功能损伤及心血管毒性反应。

病理学方面，光镜下蒽环类药物治疗后出现心肌水肿，心肌细胞消失，间质纤维化及细胞器改变；电镜下可见心肌纤维溶解，纤维束广泛缺失，线粒体裂解及心肌细胞内空泡形成等改变 ^[18]。

尸检资料证实^[19]，蒽环类药物治疗的肿瘤患者，心肌组织出现肌溶解（60%）；灶性心肌坏死（19%），弥漫性或灶性心肌纤维化（62% 和23%）等改变。

确定肿瘤治疗方案前，应考虑到可能出现的心血管损害；对患者进行基线心血管风险评估，识别危险因素及高危患者（见表2）^[4]。

对于高危患者，应当妥善修订肿瘤治疗方案，包括药物种类、给药方式和疗程时间等等，尽可能避免肿瘤治疗衍生的心血管损害。其次，需加强药物心脏毒性的监测，如定期检查超声心动图，测定血清生物标志物的水平等。此外，有些患者需起始相应药物干预治疗。

表2 危险因素评估

根据ESC肿瘤治疗意见书^[4]推荐，肿瘤治疗相关心功能损害，如果仅有纵向应变（GLS）下降，目前尚无证据支持给予特殊心脏保护的干预。

而对于明确的化疗相关心力衰竭的患者，需按照现行心衰指南的推荐，给予优化药物治疗，如ACEI、β受体阻滞剂等；同时与肿瘤专家讨论调整化疗方案，包括使用心脏毒性小的药物（如脂质体剂型），或保护性药物（如右丙亚胺）。

右丙亚胺可以有效地预防蒽环类药物所致心脏毒性，目前已经被欧美指南推荐。右丙亚胺的保护机制源于它与游离铁离子螯合，还可以从Fe³⁺-蒽环类螯合物中夺取Fe³⁺，从而抑制螯合物促进产生自由基，进而造成心脏毒性。

此外，研究显示右丙亚胺本身具有清除自由基和抗氧化的作用。需要注意的是，右丙亚胺能够预防蒽环类药物心脏毒性，而本身不能治疗蒽环类药物导致的心肌损伤和心力衰竭。

综上所述，恶性肿瘤发病率不断攀升，肿瘤幸存者已构成一个庞大的人群；肿瘤治疗对心血管系统的影响，已经成为左右肿瘤幸存者临床结局的重要因素。

如何减少肿瘤治疗相关的心血管损害迫在眉睫：首要关注的环节是基线心脏状态评估和肿瘤治疗方案风险评估，由此制定合理的肿瘤治疗方案， 同时治疗中及治疗后及时监测与管理，以期最大化减轻肿瘤患者心血管并发症的危害。