作者：北京大学人民医院北京大学肝病研究所  罗碧芬 饶慧瑛 

2018年7月，世界卫生组织（WHO）更新了慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染者的管理和治疗指南（指南原文见附件PDF版）。2014年WHO首次发布丙型肝炎病毒感染者筛查、管理和治疗指南，2016年第一次更新，本次为第二次更新。与此同时，2017年发布了关于病毒性肝炎的检测指南，就筛查对象和筛查方法做出了推荐。

与2016年版相比，2018年版最主要的更新是在治疗时机和治疗方案上。治疗时机强调了所有确诊慢性丙型肝炎的患者都推荐进行治疗，治疗方案方面，针对成年人的抗病毒方案只推荐泛基因型直接抗病毒药（DAA），未提及基因型特异性的DAA方案，由此弱化了HCV基因型的检测需求。新指南简化了治疗决策和患者管理，有助于促进公共卫生策略的实施，有利于更多HCV感染者得到治疗，而进一步推荐实现消除肝炎的目标。

指南更新背景介绍

WHO估计在2015年全球有7.1亿慢性HCV感染者，全球流行率1%，39.9万人死于肝硬化或肝细胞癌。WHO在2016年提出了到2030年消除肝炎危害的目标，消除定义为与2015年的基线相比，新发慢性感染减少90%，死亡率降低65%。为了达到这些目标，消除HCV感染需要诊断90%的感染者并治疗80%的患者，但是到2015年，仅有20%的HCV感染者被诊断，确诊的患者中又仅有7.4%开始接受治疗，现实离目标还存在相当大的差距。

截至2018年5月，已经被美国食品与药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准的DAA有13种。

目前可用的泛基因型DAA，包括索磷布韦/维帕他韦，索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦，格卡瑞韦/派仑他韦，索磷布韦/达拉他韦，其他方案（包括索磷布韦/伏西瑞韦，以及现有泛基因型方案推广少年儿童等人群）。

用于治疗HCV感染的DAA期初价格昂贵且可及性低，但获得低价仿制药的机会正在增多，尤其是在中低收入国家。

DAA治疗时机

2018 WHO指南推荐：无论疾病所处阶段，为所有确诊为HCV感染的≥12岁的患者提供治疗。*（强烈推荐，中等质量证据）*孕妇除外

指南制定小组对治疗所有HCV感染者的获益证据进行调查。系统回顾显示，DAA治疗具有很高的SVR率，除了在严重肝硬化阶段、或基因型3型患者中SVR率稍低，大部分情况下SVR率都超过90%。2017年的系统回顾和荟萃分析显示，与未获得SVR的感染者相比，获得SVR者显著降低了肝病相关死亡率和肝细胞癌（HCC）的风险，减少了87%的肝脏相关死亡率、80%的HCC风险、75%的全因死亡率。以上大部分数据基于以干扰素为基础的治疗方案，而单纯DAAs治疗的数据也提示SVR可显著降低肝脏相关死亡率和HCC。基于更高的SVR率，DAA对结局的影响可能比干扰素方案更为显著。SVR与肝外表现的改善有关，一项系统回顾和荟萃分析得出结论：SVR可以降低肝外病死率[合并比值比（OR）：0.44，95%置信区间（CI）：0.3-0.7]，SVR与冷球蛋白血症（合并OR：21，95% CI：6.7-64.1）、淋巴增殖性疾病（合并OR：6.5，95% CI：2-20.9）的结局改善有关，与降低主要心血管不良事件（合并OR：0.37，95% CI：0.2-0.6）、新发2型糖尿病风险（合并OR：0.27，95% CI：0.2-0.4）、抑郁（合并OR：0.59，95% CI：0.1-3.1）、关节痛（合并OR：0.86，95% CI：0.5-1.5）、疲劳（合并OR：0.52，95% CI：0.3-0.9）有关。肝外表现正在HCV感染者中常见，且其发生通常独立于肝脏纤维化。

对于青少年人群，一项系统回顾显示，采用DAA方案治疗12岁以上青少年，可获得高SVR率和良好的耐受性。另有研究显示青少年DAA治疗可改善认知功能、受教育程度和幸福感。丙肝治愈可以使青少年避免被社会歧视。

治疗所有HCV感染者可以适度降低传播风险。在全球范围内，治疗全部HCV感染者，而不是按风险分层或年龄或疾病分期划分优先次序，可以带来适度的预防效应。但预防效应在国家和地区之间的差异较大，主要与该国家的出生率和PWID人群中HCV流行率有关。

治疗方案推荐

2018 WHO指南推荐：采用泛基因型DAA方案治疗≥18岁的慢性HCV感染者*。（条件性建议，中等质量证据） *泛基因型定义为在6型HCV感染者中SVR率>85%。

1、成年、非肝硬化

目前可获得的治疗非肝硬化HCV感染者的泛基因型DAA：

· 基因3型且既往接受过干扰素和/或利巴韦林治疗的HCV感染者需治疗16周。

· WHO通过系统评价确定142项临床研究以评价被FDA或EMA批准的多个DAA的安全性和有效性。

泛基因型DAAs治疗HCV感染的非肝硬化成人患者的证据支持

· 索磷布韦/维帕他韦：初治与经治患者的汇总分析显示，索磷布韦/维帕他韦在基因型3型的患者中的SVR率较低（SVR率89%，85-95%），3型以外的其他基因型SVR率超过96%（92-100%）。

· 格卡瑞韦/派仑他韦：初治与经治患者的汇总分析显示，格卡瑞韦/派仑他韦在所有6个基因型中的SVR率超过94%（89-100%），对于相对少见的5型，2位接受治疗的患者均获得SVR。

· 索磷布韦/达拉他韦：初治与经治患者的汇总分析显示，索磷布韦/达拉他韦治疗基因型1、2、3、4型可获得超过92%的SVR率。对于较少见的基因5和6型，一项观察性研究结果显示，共8位基因型5型、123位基因型6型的HCV感染者经过索磷布韦/达拉他韦联合治疗12这周，SVR率分别是88%和94%。

 2、成年、代偿期肝硬化

目前可获得的治疗代偿期肝硬化HCV感染者的泛基因型DAA：

· 基因3型且既往接受过干扰素和/或利巴韦林治疗的HCV感染者需治疗16周

· 在基因3型流行率占5%的肝硬化人群中，基因3型者SVR率为80%，其他基因型SVR率为93%，因此汇总的SVR率为(0.05x0.80)+(0.93x0.95) = 92%.

泛基因型DAAs治疗HCV感染的代偿期肝硬化成人患者的证据支持

· 索磷布韦/维帕他韦：针对初治和经治肝硬化患者，索磷布韦/维帕他韦治疗12周，基因1、2、4型的SVR率分别为90%、86%和88%。基因3型患者的SVR率为97%（初治）和90%（经治）。另一项研究报告索磷布韦/维帕他韦治疗12周在基因5型（N=13）和6型（N=20）中SVR率均为100%。

· 格卡瑞韦/派仑他韦：初治与经治代偿期肝硬化患者汇总分析显示，格卡瑞韦/派仑他韦治疗12周在基因1、2、3、4、6型中的SVR率超过94%，2例基因5型患者治疗后获得SVR。

· 索磷布韦/达拉他韦：初治与经治代偿期肝硬化患者汇总分析显示，索磷布韦/达拉他韦治疗12周在基因1和2型患者中可获得超过93%的SVR率。但在基因3型中，SVR率较低，79%-82%之间，但是治疗延长至24周，SVR可以提高到90%。基因5和6型的数据来自观察性研究、基因4型的证据来自埃及的真实世界的研究：1例基因5型患者经过索磷布韦/达拉他韦治疗获得了SVR，185例基因6型肝硬化患者经过· · 索磷布韦/达拉他韦治疗12周获得92%的SVR率。基因4型肝硬化患者的SVR率超过98%。

上述治疗方案安全性良好，在合并或不合并肝硬化的患者中，因为不良事件导致停药的发生率不足1%，在初治与经治患者中观察到相似的结局。 

3、青少年和儿童

· 对于年龄12-17岁或体重至少35kg且感染HCV的青少年*，WHO推荐：

索磷布韦/雷迪帕韦12周**治疗基因1、4、5、6型（强烈推荐，极低质量证据）

索磷布韦/利巴韦林12周治疗基因2型（强烈推荐，极低质量证据）：索磷布韦/利巴韦林24周治疗基因3型（强烈推荐，极低质量证据）   

注：*无肝硬化，或仅有代偿期肝硬化； **经治或代偿期肝硬化需治疗24周

 · 对于12岁以下的慢性HCV感染儿童*，WHO推荐如下：

推迟至12岁再治疗。**（条件性建议，低质量证据）

以干扰素为基础的方案不应再被使用*。（强烈推荐，极低质量证据）

注：*无肝硬化，或仅有代偿期肝硬化；**在12岁以下儿童被批准使用DAA之前，对于感染基因2或3型伴有严重肝病的患儿，可以考虑使用干扰素联合利巴韦林，包括疾病进展高风险的患儿，如合并HIV感染、重型地中海贫血和儿童癌患者。

到目前为止，全球对HCV流行病学的反应主要集中在成人HCV感染人群中，与成人相比，在青少年和儿童患者中形成的管理方案和政策的数据和证据存在重大差距。

在DAA被批准用于儿童之前，感染HCV的青少年和儿童的标准治疗是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗24周（基因2和3型）和48周（基因1和4型），SVR率分别为89%（基因2和3型）和52%（基因1和4型），并且伴随着显著的不良反应。

2017年，两个DAA方案（索磷布韦/雷迪帕韦和索磷布韦/利巴韦林）被FDA和EMA批准用于≥12岁的青少年。100例初治或经治的基因1型青少年HCV感染者采用索磷布韦/雷迪帕韦治疗12周，SVR率98%并且耐受性良好。52例基因2或3型的青少年采用索磷布韦联合基于体重的利巴韦林12周方案，获得SVR率100%（基因2型，13/13）和97%（基因3型，38/39），未报到导致提前停药的严重不良事件和显著化验异常。该研究也报到了SVR与健康相关的生活质量改善有关，尤其是在社会功能和学校表现方面。

截止2018年6月，针对12岁以下儿童，已获得批准的方案仅有干扰素联合利巴韦林，尚无被批准使用的DAA方案。旨在评估半剂量索磷布韦/雷迪帕韦在6-12岁初治或经治基因1、3、4型患者和索磷布韦/利巴韦林在6-12岁患者中的疗效的两项研究正在进行中。

考虑到儿童患者中HCV相关肝病进展较慢，干扰素联合利巴韦林疗效低、疗程长、给药途径不便、不良反应显著以及较高的费用，且针对12岁以下儿童的DAA有望在2019年得到批准，因此，该指南推荐对于12岁以下儿童，建议延迟到12岁之后再治疗。

本指南所推荐的泛基因型DAA也尚未被批准用于青少年和儿童，但预期在2019年将可能会被批准，将极大改善该人群的治疗可及性。评价泛基因型DAA在青少年（≥12岁）和儿童（6-11岁）中应用的临床试验正在进行。

临床方面的考虑

· 以下三条推荐意见来自已有的WHO推荐意见，包括酒精摄入评估、纤维化评估、治疗应答评估。

· 药物-药物相互作用（DDI）

DDI的发生数量和临床意义与所处方的药物有关。常见的易于DAA发生DDI的药物包括质子泵抑制剂、他汀、抗抑郁药和治疗HIV所用的抗逆转录病毒药物。当可能存在DDI时，需要在开始DAA治疗前考虑更换药物。建议在开处方之前，查询利物浦大学网页上的肝炎药物相互作用()，获得更新的处方药或非处方药的DDI信息。

· 监测治疗毒性

大部分情况下DAA安全性、耐受性良好，常见的不良反应是疲劳、头痛、失眠和恶心，因此指南制定小组提出简化监测时间点，常规的实验室监测频率仅限于基线和治疗结束时。由于利巴韦林可能导致剂量依赖性的溶血，因此服用利巴韦林的患者需要额外的监测，并需注意贫血和血液疾病患者（如地中海贫血）禁用。对于HIV或HBV合并感染者、肝硬化患者、肾功能受损者，以及治疗中有潜在DDIs和治疗不适时，需要增加监测频率。

· 监测治疗应答

2017年WHO推荐完成DAA治疗后，应在治疗结束后12周采用HCV RNA核酸检测来评估SVR。

总之，2018年版HCV指南主要更新了治疗时机和治疗方案选择，简化了临床决策和患者管理。大部分确诊HCV感染的患者可以立即启动治疗，减少了由于延迟治疗可能导致的病人失访。指南延续了2016年的推荐，对疾病分期采用简便、易获得的无创手段进行评估。泛基因型DAA的治疗推荐，显著减少了基因型检测的需求。疾病分期和实验室评估的简化也有助于将丙型肝炎治疗的任务分散到非专科医生手中，这是提供大规模治疗的一项关键策略，有助于更多HCV感染者得到及时治疗，加快实现WHO“消除肝炎”的目标。

作者简介：

饶慧瑛副教授，主任医师，北京大学肝病研究所所长助理，北京大学人民医院科研处副处长，中华医学会肝病学分会青年委员会副主任委员，北京医学会肝病学分会常务委员，《中华肝脏病杂志》编委，《实用肝脏病杂志》编委，北京大学人民医院医学伦理委员会委员。入选北京市科技新星计划、北京大学医学部青年学者奖励计划。长期致力于病毒性肝炎的长期随访以及难治性丙型肝炎的优化治疗研究，协助组织全国大规模的流行病学横断面调查以及疾病的长期随访。