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近年，心衰药物治疗有了很大突破，陆续出现了一些新型药物。然而，之前的数十年来，心衰的药物治疗一直进展缓慢。

1988年，β受体阻滞剂的主要发现者James Black教授荣获诺贝尔生理学或医学奖。诺贝尔奖委员会认为，β受体阻滞剂是自200年前发现洋地黄以来药物防治心脏疾病的最伟大突破。数十年来，心衰治疗策略一直注重的病人的血流动力学改变，强调的是强心、利尿、扩血管，在药物改善心衰预后方面几乎没有任何进展。

从最初发现肾上腺和肾上腺素的存在，到β受体阻滞剂应用于临床历经了100多年：

1894年 ---- 发现肾上腺，肾上腺激素

1948年 ---- Ahlquist发现α和β受体

1958年 ---- 发现β受体阻滞剂

1962年 ---- pronethalol（丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因致癌性被淘汰

1964年 ---- 普萘洛尔上市，治疗心绞痛和高血压，发明者英国James Black爵士因此荣获1988年度诺贝尔生理学或医学奖

1970s以来β受体阻滞剂已广泛用于治疗高血压和冠心病，近年则开始用于治疗心力衰竭

2004年 ---- 欧洲ESC发表第一份关于β受体阻滞剂的专家共识

β受体阻滞剂最早被用于治疗高血压和冠心病心绞痛。直到20世纪70年代，心衰仍是β受体阻滞剂应用的禁忌证。在那个心衰治疗始终强调“强心、利尿、扩血管”的年代，人们一直认为β受体阻滞剂因其减低心肌收缩力会导致心衰症状加重，从而会恶化预后。但总是有些杰出的研究者能透过表象，会考虑到药物更深层次的作用机制及其可能的临床效应，从而进行一些大胆的临床探索性观察和研究。

直到1975年，Waagstein首次报告给7例心衰患者静脉注普萘洛尔能够改善患者的症状；1981年，Ikram第一次进行双盲交叉试验，以观察扩张性心肌病患者应用β受体阻滞剂的治疗效果；20世纪80年代初，B-HAT试验首次观察到普萘洛尔可降低急性心肌梗死伴心衰患者的死亡率和猝死率。

可以说，β受体阻滞剂在心衰领域的临床研究见证了现代循证医学的发展。20世纪70~80年代β受体阻滞剂在心衰领域的研究备受关注，相关的多中心大型临床研究先后出现，其中里程碑式的试验包括CIBIS-Ⅱ研究（Lancet 1999;353:9-13）、MERIT-HF研究（Lancet 1999;353:2001-07）和COPERNICUS研究（N Engl J Med 2001;344:1651-8）。这3项研究均证实，β受体阻滞剂可显著降低心衰患者的死亡风险，与安慰剂组相比死亡率的降幅相当一致，分别为34%、34%、35%；此外，猝死风险也分别降低44%、41%和36%。

β受体阻滞剂最显著的作用是降低心率，心室舒张期的充盈时间延长，根据Frank starling机制，这可以增加心脏的搏出量。舒张期延长可增加冠脉的舒张期血流量，改善心肌的血流灌注。此外，β受体阻滞剂降低心率和血压的作用使得心肌的耗氧量下降，通过以上的作用机制，显然可以对一个长期处于失代偿而高度兴奋走向衰竭的心脏起到保护作用。

而心衰患者长期处于交感兴奋状态，β受体的密度和亲和力下降，β受体阻滞剂的使用能够上调β受体的密度和亲和力，恢复儿茶酚胺的正性肌力和传导作用。

β受体阻滞剂还能抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织游离脂肪酸的释放，从而改善心肌能量代谢。

β受体阻滞剂还有减少氧化应激、降低猝死以及一定的抗心律失常作用。

上述作用最终体现在心脏结构和功能的改善，即改善心肌重构。

不同β受体阻滞剂的药理学特性存在差异，进行药物选择时需考虑患者的症状特点及其有用药过程中的反应，进行个体化调整和选择。

首先，根据阻滞的受体类型β受体阻滞剂分为非选择性和非选择性，非选择性β受体阻滞剂包括普萘洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔和索他洛尔，选择性β1受体阻滞剂如阿替洛尔、美托洛尔和比索洛尔，而拉贝洛尔和卡维地洛则为α1+β受体阻滞剂。拉贝洛尔主要应用于妊娠期高血压，卡维地洛主要用于心衰。

其次，β受体阻滞剂还分水溶性和脂溶性二类。美托洛尔这类脂溶性高的药物容易通过血脑屏障，反应迟钝、困倦等副作用发生率相对较高。倦怠等副反应明显的患者需考虑换用比索洛尔或卡维地洛等脂溶性类药物。

此外，有些β受体阻滞剂有内在拟交感活性，但目前推荐用于心衰治疗的β受体阻滞剂都无此活性。

基于多项多中心随机临床研究的结果，最近十几年来的国内外指南都明确推荐β受体阻滞剂作为慢性射血分数下降心衰（HFrEF）患者的一线治疗药物（表1）。无论是“金三角”，还是“新四联”，β受体阻滞剂始终都是组成之一。在高血压、冠心病、心律失常、糖尿病引发的心衰，或心衰并存肾功能不全的患者中，β受体阻滞剂都是同样的lA类推荐。

表1 国内外指南均推荐β受体阻滞剂是心衰治疗的一线用药

在2021年ESC心衰指南中，对于HFrEF患者，ACEI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT-2抑制剂均为ⅠA类推荐。

表2 HFrEF治疗的用药推荐

对于射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF，LVEF在40%~50%之间），指南也推荐使用β受体阻滞剂以降低患者的心衰住院和死亡风险。这类患者一部分来自HFrEF好转，也有一部分来自射血分数保留的心衰（HFpEF）病情恶化，根据一些小型研究或大型多中心随机对照研究的亚组分析，β受体阻滞剂在降低HFmrEF患者死亡率和再住院率方面也有效（指南为Ⅱb类推荐）。未来随着研究证据的进一步加强，这方面可能会得到更高级别的推荐。

HFrEF患者如合并慢性冠状动脉综合征（CCS），也就是既往所说的慢性稳定性心绞痛，β受体阻滞剂也是最强推荐（ⅠA）。因此，HFrEF合并CCS的患者应首先考虑使用β受体阻滞剂控制心绞痛（图1），在β受体阻滞剂足量使用的情况下，如果患者仍然有心绞痛发作，或有胸闷、劳力性气短等症状，静息心率在70 bpm以上者可以在β受体阻滞剂基础上加用伊伐布雷定，静息心率＜70 bpm和（或）伴房颤者可加用其它二线或三线的抗心绞痛药物。

图1 HFmrEF合并CCS患者的治疗流程

所有大型临床研究中都排除了心衰伴严重肾功能不全的患者，因此目前并无证据支持相关心衰治疗药物在这类患者中的应用。而β受体阻滞剂可以明确降低心衰伴轻、中重度肾功能不全[eGFR为45~59 ml/（min·1.73 m²）或30~44 ml/（min·1.73 m²）]患者的死亡率。

对于急性心衰，无论其病因是高血压、冠心病、扩张性心肌病，抑或是急性心肌炎，最新指南都推荐在使用利尿剂及血管活性药物减轻水肿、改善症状，使血流动力学趋于稳定的情况下，经严密观察，需尽早使用β受体阻滞剂。从小剂量开始，如美托洛尔1/4片乃至更低的剂量，之后根据患者的反应和血流动力学状况，逐步增加剂量。研究显示，急性心衰尽早使用β受体阻滞剂患者的90天死亡率更低。

β受体阻滞剂对于慢性心衰合并症或危险因素的治疗具有重要作用，2018年中国心衰诊断和治疗指南推荐：

新版ACC心衰指南进一步明确了β受体阻滞剂在HFrEF患者GDMT中的基石地位，应用β受体阻滞剂治疗以减少心血管死亡和再住院风险作为ⅠA类推荐。

心衰患者的基础心率对其预后有影响。基础心率快的患者往往病情更重，其交感神经系统兴奋性高、心肌耗氧量大。因此，使用β受体阻滞剂等药物控制患者的心率非常重要。2017年，《美国心脏病学会杂志》（JACC）上发表了2篇重要文献，旨在讨论如何应用β受体阻滞剂控制心力衰竭患者达到目标心率。

在β受体阻滞剂使用方面我国临床上较为普遍的问题是很多患者达不到目标剂量或最大耐受剂量，患者的心率控制不达标会影响其预后，多项研究表明，β受体阻滞剂治疗心衰，患者存活率的改善具体剂量依赖性。

对于左室射血分数（LVEF）降低的心衰患者，首先须及时评估患者的血流动力学状况，除急性心衰血流动力学不稳定、有心源性休克、以及心功能Ⅳ级的患者，或存在症状性心动过缓、Ⅱ度/Ⅲ度房室传导阻滞（AVB）、有支气管哮喘等禁忌症的患者，其他患者应尽早启动β受体阻滞剂的使用，并滴定其剂量。急性心肌梗死的患者无论其有无心衰，应尽早使用β受体阻滞剂；对于其中血流不稳定的患者，24小时后需要重新评估患者的血流动力学状况，其目的也是尽早使用β受体阻滞剂，越早使用患者获益越大。

β受体阻滞剂的剂量滴定一般以2~4周一次的频率进行，也就是说，患者使用基础剂量治疗2周后，若症状稳定、无明显血流动力学恶化的表现，通常需要将剂量加倍。

美托洛尔缓释片的初始剂量一般为1/4或1/2片每日一次，如果患者的血流动力学刚刚趋于稳定，一般情况比较脆弱，也可以先使用非缓释片及更低剂量，之后再逐步加量。美托洛尔的目标剂量为200 mg每日一次。卡维地洛的初始剂量为6.25~12.5 mg、每日2次，目标剂量为25 mg每日2次。比索洛尔的初始剂量为1.25 mg、每日1次，目标剂量为10 mg每日1次。

如果患者在治疗过程中无明显的水肿加重、症状性低血压、疲乏加重等心衰恶化的情况，就应依照每2周至4周一次的频率进行剂量翻倍，直至达到目标剂量或最大耐受剂量。

β受体阻滞剂达到了最大耐受剂量或目标剂量、但窦性心律仍偏快（≥70 bpm）的心衰患者，可以考虑启动伊伐布雷定治疗，以尽可能将患者的静息心率控制在70 bpm以下。

提高患者对β受体阻滞剂耐受性的策略包括：

这些措施都是为了尽可能使β受体阻滞剂达到目标剂量，从而改善患者的预后。

图1 心力衰竭患者β受体阻滞剂启动治疗与剂量调整策略

2018中国心力衰竭诊断和治疗指南的相应推荐：

患者男性，76岁，因活动后胸痛、气喘10余年，加重4天入院。

患于10年前于劳累时突然出现胸骨后疼痛，呈压榨性，持续不能缓解，当时至我院就诊，诊断为“冠心病，急性前壁心肌梗死”，行冠脉造影检查提示冠脉病变重，但患者拒绝行介入治疗。出院后长期口服抗动脉硬化类药物，心绞痛基本得到控制，但其逐渐出现运动耐量下降，有活动后气喘，最近四天来明显加重。门诊考虑为“缺血性心肌病”，再次入住我院。病程中无头晕、视物旋转、吞咽困难、恶心呕吐等，进食和睡眠较差。

否认高血压和糖尿病病史。有吸烟史10余年，平均20支/天，近期每日吸烟5~10支。偶有饮酒。无药物过敏史。

血压120/70 mmHg，高枕卧位，神清，口唇发绀，双侧颈静脉怒张，双肺呼吸音粗，双肺底可闻及少许湿啰音。心界向左下扩大，心率98次/分，律齐，心音弱，心尖区可闻及2/6级收缩期吹风样杂音，双下肢轻度凹陷性水肿。

窦性心律，V1-3导联呈QS型。

图1 入院时心电图

冠心病、缺血性心肌病、陈旧性心间壁心肌梗死、心功能Ⅲ级（NYHA分级）。

阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg、琥珀酸美托洛尔47.5 mg、瑞舒伐他汀10 mg、依那普利5 mg、呋塞米20 mg、螺内酯20 mg，以上均为每日1次口服，单硝酸异山梨酯20 mg每日二次口服。

住院2周，入院后即对患者进行上述的规范药物治疗，出院时自感症状明显好转，运动耐量也有所增加。

出院查体：血压110/65 mmHg,自主体位，神清，口唇无发绀，双侧颈静脉怒张较前有所缓解，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，心界向左下扩大，心率72次/分，律齐，心音弱，心尖区可闻及2/6级收缩期吹风样杂音，双下肢无水肿。

辅助检查评价：入院第一日及出院前一日相关检查对比。

图2 入院当日超声心动图

图3 出院前一日超声心动图

本例患者为冠心病引发的心衰，冠脉造影显示为三支病变，比较严重。对比冠心病介入治疗与药物治疗的ISCHEMIA研究显示，即使存在中重度心肌缺血的患者，强化药物治疗与PCI+强化药物治疗相比，患者预后的改善并无显著差异。本例患者不愿进行血运重建手术，因此给予强化药物治疗。

对此例患者，给予强化药物治疗后，尽管药物剂量仍在调整过程中，患者症状已得到了明显的改善，患者的血压、心率下降，肺部啰音减轻。入院当天超声心动图显示左室舒张末期内经为57 mm，左室射血分数为41%，已接近HFrEF，为射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）。经过严格治疗后，仅仅2周其左室舒张末期内经（48 mm）就得到明显改善，LVEF升高至63%。

因此，在新药层出不穷的年代，冠心病引发的心衰患者，药物治疗可以起到非常重要的作用，从而可以改变很多患者的治疗方案。

β受体阻滞剂是国内外指南推荐的治疗HFrEF的一线药物。在临床实践中要大胆使用，并对患者认真随访，根据指南推荐的方案逐渐加量。由于国内对心力衰竭这类慢性病患者出院后的随访还存在诸多问题，因此更强调在患者住院期间尽可能将β受体阻滞剂的剂量调整到目标剂量或最大耐受剂量。