南京医科大学附属第一医院、江苏省人民医院  黄峻

今年的美国心脏病学会（ACC）年会无奈地沦落为一次“虚拟”的网络信息发布会，但在心衰领域依旧精彩纷呈。在VICTORIA研究之后，又发布了“DAPA-HF试验中射血分数降低心衰（HFrEF）患者首次和再次事件（降低而）获益”（Benefit of dapagliflozin on first and repeat events in patients with HFrEF in DAPA-HF）研究的结果。这是对DAPA-HF试验人群所做的扩展分析，虽然只是亚组分析和事后分析，仍然引人注目，值得重视。 

DAPA-HF的扩展研究：夯实达格列净治疗心衰的基础

DAPA-HF的扩展研究进一步拓展了钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂达格列净在HFrEF中研究的深度和广度，再次确认该药未来在心衰治疗中的地位。

DAPA-HF试验证实，达格列净降低了HrFEF患者心血管（CV）死亡和心衰恶化（住院或需门诊静脉用药）的风险（图1），采用的是首次事件-时间（time-to-first event）分析方法。但心衰患者病程中常需多次住院，常规的首次事件-时间分析方法会忽略再次住院事件，对于复合终点如CV死亡或因心衰住院，还会忽略首次因心衰住院后的CV死亡。

因此，采用这种分析方法时，复合终点可能并不能反映整体心衰负荷。如果治疗效果随时间而降低，或患者亚组无反应，以及有多次反复事件，此时首次事件-时间分析方法也会高估治疗获益。

图1 DAPA-HF试验主要结果（HR：风险比）

在DAPA-HF的扩展研究中，包括了DAPA-HF研究中患者发生的所有因心衰住院 （首次和再次住院）。采用半参数比例模型的LWYY方法分析了再次因心衰住院和CV死亡的复合终点。

结果表明，首次事件-时间分析中，绝对风险降低（ARR）之CV死亡和心衰住院的复合终点为3.9%，需治人数（NNT）=26；心衰住院为2.9%，NNT=35；再次事件分析中CV死亡和心衰住院复合终点的ARR为5.3%，NNT=19，心衰住院的ARR为3.8%，NNT=27（图2）。

图2 DAPA-HF扩展研究（RR：率比；95% CI：95%置信区间）

该分析不仅再次充分肯定了达格列净对HFrEF的疗效甚佳；还表明大量患者有再次心衰住院，所有住院中32%为第二次或以后的心衰住院；有再次心衰住院者，多为晚期和合并症较多的患者。达格列净使首次和再次心衰住院的相对和绝对风险都有较大幅度的降低；同时可降低再发心衰住院的风险，用CV死亡较准后更为显著。

SGLT-2抑制剂的崛起：无心插柳柳成荫

SGLT-2抑制剂是作为降糖药开发的。2008年开始，美国食品和药物管理局（FDA）要求新研发的降糖药必须进行CV终点试验，以证实其心血管安全性。这一要求堪称严酷，但从临床角度尚可理解。糖尿病主要并发症和死亡几乎均来自大血管和微血管病变，降糖却有心血管风险，又有何益？这一严酷要求却给了优秀降糖药物一个难得的“出头”机会，SGLT-2抑制剂正是穿透FDA细密之网才得以脱颖而出的。

SGLT-2抑制剂的3项主要临床试验DECLARE（N=17160） 、CANVAS（N=10142）和EMPA-REG研究（N=7020）中均入选了有或无确诊心血管病患者。试验结果均基本达到预设目标，恩格列净、卡格列净和达格列净3种SGLT-2抑制剂先后上市。令人欣喜的是，本为证实心血管安全性，却得到了心血管获益的结果，这也使此类药在冠心病一级预防和二级预防中占有了宝贵的一席地位。

值得注意的是，在上述研究的亚组分析中，发现此类药也有良好预防心衰的效果。DAPA-HF试验也就应运而生。这一大样本随机对照研究入选确诊心衰、伴或不伴糖尿病的患者，并都进行标准和优化的心衰基础治疗，结果表明达格列净与安慰剂相比，主要终点CV死亡或心衰恶化风险显著降低达26%[风险比（HR）0.74，95%置信区间（CI）0.65~10.85，P=0.00001]，NNT=21，提示该药具实用价值且可及性良好；非糖尿病心衰人群中显著降低27%，糖尿病人群降低25%。因心衰住院率降低30%（HR 0.70，95%CI 0.59~0.83），CV死亡降低18%（HR 0.82,95% CI 0.69~O.98）。药物安全性良好。

全新的作用机制，为心衰保驾护航

• 糖尿病和心衰是密切的两联体

某些降糖药如噻唑烷二酮类和个别二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂可能会促进糖尿病患者发生心衰。

• SGLT-2抑制剂具有促进葡萄糖经肾排泄、降低血糖，产生利尿效应，并降低血压的作用。

肾脏在调节葡萄糖动力学稳定上发挥着至关重要的作用。晚近才了解到肾脏的葡萄糖调节系统即SGLTs的重要作用，并成为2型糖尿病的治疗靶点。SGLTs有SGLT-1和SGLT-2两种单独形态，均在近端肾小管中表达，葡萄糖吸收与钠联结一起，Na＋梯度经由钠/钾泵产生。具有高效和低亲和力的SGLT-2再吸收约90%葡萄糖，而SGLT-1则以高亲和力再吸收剩余的葡萄糖。

SGLT-2抑制剂抑制了葡萄糖的再吸收，使尿中葡萄糖排泄增加，并轻度降低糖化血红蛋白水平；通过利钠和渗透性利尿作用持续降低血压（24小时可降低收缩压3~5 mmHg）;还对血压和体重有良好影响。DAPA-HF研究证实，这些作用在HFrEF患者中可转为降低CV事件和心衰发生率的有益临床效应，此外，也可能有保护肾功能和减少肾脏事件的有益作用。

达格列净：在心衰现代治疗中崭露头角

• 心衰指南中SGLT-2 抑制剂初见身影

2019欧洲心脏病学会（ESC）-心力衰竭学会（HFA）的心衰共识推荐了SGLT-2 抑制剂。其实在2016年，根据EMPAREG OUTCOME的结果，ESC心衰指南就建议，2型糖尿病患者可应用恩格列净以“预防或延缓心衰的发生或延长寿命”。

2019新的共识指出，在2型糖尿病患者以及具有明确CV疾病或CV高风险的患者中，也可考虑使用卡格列净和达格列净，“以预防或延缓心衰的发生和因心衰住院”，其依据为两药在上述试验中显著降低了心衰住院的风险，从而使SGLT-2抑制剂进入2型糖尿病预防心衰的前沿。

• 心衰治疗中达格列净首次有了地位

《2019中国慢性心衰基层诊治指南》推荐达格列净（10 mg/d）（Ⅰ类，B级）适应证为已使用指南推荐剂量的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂（主要为螺内酯）后，纽约心脏学会（NYHA）心功能Ⅱ~Ⅳ级、仍有症状的HFrEF患者。推荐的依据是2019年公布的DAPA-HF试验。

该药还可能在射血分数保存心衰（HFpEF）的某些特定人群中发挥作用，如糖尿病相关亚型患者和肥胖相关亚型患者等。对于后者，该药的渗透性利尿作用，可矫正此类患者的血浆容量扩张的状态；通过降低内脏和心包脂肪，还可降低脂肪细胞因子如瘦素的分泌负荷，从而减少邻近器官包括心脏的旁分泌前炎症和前纤维化作用。