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用于鉴别心肌梗死及心肌损伤类型的生物标志物模型丨健心知著

2022-01-07作者:论坛报沐雨资讯
冠心病原创

北京大学人民医院刘健教授团队为您推荐冠心病介入技术进展方面的最新研究,点评研究结果,诠释临床意义。让我们快速了解冠心病介入领域学术进展。


用于鉴别心肌梗死及心肌损伤类型的生物标志物模型


北京大学人民医院 刘健、李兴丽 、郭萌


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健心荐语

心肌梗死(MI)在全球范围内具有极高的发病率和死亡率,每年有超过1500万人因此去世。在欧洲和北美,每年有超2000万因疑似MI症状就诊的患者,但只有五分之一最终确诊为急性MI。根据病因,可将MI分为由斑块破裂导致的1型MI和由供氧/需求不平衡导致的2型MI,并将不存在急性心肌缺血时肌钙蛋白浓度升高定义为心肌损伤。对于不同类型MI,尤其是1型MI,临床环境中需要准确识别并快速处理,但目前尚缺乏鉴别其类型的客观标准。


文章介绍

本研究采用了前瞻性队列研究BACC(急性心脏护理生物标志物)的研究数据,旨在评估急诊环境中29种生物标志物对于不同类型MI的鉴别价值。本文于2021年8月发表于Journal of the American College of Cardiology 杂志。


研究方法


本研究采用了曾报道过的BACC队列研究的研究数据,该研究于2013年7月至2017年11月在汉堡大学医学中心急诊科招募疑似MI的患者,并在入院时统一收集患者的临床资料及血液样本等。由两位医生进行MI的判定(采用盲法),并将患者诊断为1型MI、2型MI、心肌损伤以及无心肌损伤的心肌梗死样症状。


针对患者入院时采集的血样,使用标准化程序进行29种生物标志物的检测。其中,采用Abbott Diagnostics测定高敏心肌肌钙蛋白I(hs-cTnI)的浓度;Thermo Fisher Scientific用于测定和肽素浓度;ViroGates用于测定可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(suPAR)浓度;Siemens Dimension Vista分析仪用于测定C反应蛋白(CRP)浓度。其余包括脂联素、α2-巨球蛋白、肌红蛋白、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、骨桥蛋白和载脂蛋白(Apo)A-Ⅰ、Apo A-Ⅱ、Apo C-Ⅰ、Apo C-Ⅲ等在内的25种生物标志物利用Luminex xMAP平台进行测量。


以加权基因共表达网络分析(WGCNA)为基础,研究者利用基于相关性的网络分析研究各生物标志物之间的关系。该方法不仅可以探究一对生物标志物的相关性,还可分析多种生物标志物整体间的关系。为了探究MI分型最有效的预测因素,研究者采用多变量logistic回归分析,同时结合应用快速反向step-down选择,以赤池信息准则(Akaike Information Criterion, AIC)作为停止规则。


研究结果


本研究队列中共包含748名患者,其中138例患者被诊断为MI(107例1型MI,31例2型MI),221例被诊断为心肌损伤。总研究人群的中位年龄为64.0 岁,其中472名(63.1%)为男性,277人(37.0%)患有高脂蛋白血症,124名(16.6%)有心肌梗死病史。总结研究人群的基线特征,发现在诊断为MI或心肌损伤的患者中,心血管危险因素更为常见;而与MI的患者相比,诊断为心肌损伤的患者年龄较大,肾功能更差。


研究人群中29种生物标志物的中值浓度如表1所示,大多数生物标志物之间具有低或中度相关性。其中,观察到6组生物标志物之间存在强相关性(r>0.7),分别为:Apo C-I和Apo A-II(0.77)、Apo C-I和Apo C-II(0.74)、脂肪酸结合蛋白(FABP)和肌红蛋白(0.77)、肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)和血栓调节蛋白(0.73)、金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)和TNFR2(0.76),以及血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和TNFR2(0.79)。

 

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表1: 29种生物标志物浓度分布


使用加权基因共表达网络分析,研究者将29种生物标志物划分为4个集群,分别用不同颜色表示(图1)。图中每个节点代表一种生物标志物,节点之间连线的长度代表拓扑重叠的强度。大多数生物标志物属于第3组(绿色),该组别彼此间重叠度很高,可相互替代,缺乏心肌特异性。相比之下,第1组(蓝色)包含与脂质代谢相关的生物标志物,第2组(棕色)是目前较成熟的心脏特异性生物标志物,而第4组(黄色)尚缺乏相关理论解释。


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图1: 基于加权基因共表达网络分析的生物标志物集群划分


对于1型和2型MI的鉴别,经logistic回归分析并结合反向选择,确定出4种生物标志物,其中2种具有统计学意义(表2):hs-cTnI(OR=2.15,95%CI:1.56-3.18)和NT-proBNP(OR=0.52,95%CI:0.35-0.73)。另外2种为Apo A-II和和肽素,并不能作为独立的影响因素。独立分析时hs-cTnI 的ROC曲线下面积(AUC)最大,为0.74,4种标志物组合应用后AUC最高为0.82。


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表2: 1型和2型MI鉴别的多因素logistic回归分析


针对MI与心肌损伤的鉴别,共决定出6种生物标志物,其中4种具有统计学意义(表3):hs-cTnI(OR=1.78,95%CI:1.54-2.09)、NT-proBNP(OR=0.66,95%CI:0.53-0.83)、和肽素(OR=1.59,95%CI:1.30-1.96)和肺活化调节趋化因子PARC(OR=0.47,95%CI:0.26-0.82)。转甲状腺素蛋白和脂联素同样不能作为独立的影响因素。独立分析时hs-cTnI 的AUC最高,为0.74,6种标志物组合应用后AUC最高为0.84。(图2)


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表3: MI与心肌损伤鉴别的多因素logistic回归分析


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图2: 29种生物标志物鉴别MI亚型及心肌损伤的BACC研究


结论

研究者认为,在针对29种生物标志物的研究中,有7种可能用于MI亚型的鉴别,分别为:hs-cTnI、NT-proBNP、Apo A-II、和肽素、PARC、转甲状腺素蛋白和脂联素。上述结论可指导急诊环境下MI的诊断评估。


点评


在这项BACC队列研究中,研究者通过网络分析,确定了4种生物标志物用于鉴别1型MI和2型MI,同时确定了6种生物标志物用于鉴别MI和心肌损伤。其中,hs-cTnI、NT-proBNP 和和肽素被确定为两个模型共同的预测因素,突出了其在疑似MI患者诊断中的重要作用。

该研究同样具有一定的局限。首先,由于资源限制,该研究样本量有限,2型MI患者的数量较少。此外,该研究涉及的许多生物标志物目前并未常规用于临床实践。


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刘健,北京大学人民医院主任医师、教授、博士研究生导师,美国哥伦比亚大学医学中心/美国心血管研究基金会血管内超声博士后。


主要研究方向为冠心病的诊断和治疗;冠脉介入治疗;冠脉腔内影像学和功能学检查;冠心病无创检查(FFRCT);急性心肌梗死的诊断和治疗;顽固性高血压的介入治疗。

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