今年初，Höglinger团队^[2]和Simuni团队^[3]分别提出了“SynNeurGe”诊断框架和“NSD-ISS”诊断框架,对现有帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）的生物学标志物诊断体系进行了重要更新。“SynNeurGe”诊断框架指出，α-syn（S）沉积在对应脑区是帕金森病的病理学基础，最终达到一定程度便会形成可被影像学识别的神经变性（N），PD相关基因变异（G）则可能是部分帕金森病患者发病机制中最上游的成因。而“NSD-ISS”（ Neuronal Synuclein Disease-Integrated Staging System）诊断框架更加强调神经元内的α-syn病理改变和PD分期，被认为是对帕金森病的创新性重新定义。值得一提的是，其中“S”只认可α-syn脑脊液体内种子扩增试验（Seed Aggregation Assays，SAA）检测结果，而神经退行证据则只认可多巴胺转运体 (Dopamine Transporters, DAT )显像。2024年1月，复旦大学附属华山医院王坚教授团队/左传涛教授团队携手国际团队对帕金森病突触前多巴胺能正电子发射计算机断层显像(Positron Emission Computed Tomography, PET)临床应用达成专家共识^[4], 即脑DAT显像技术对帕金森病与非神经退行性的帕金森综合征鉴别有很好的准确度，但在帕金森病与神经退行性的帕金森叠加综合征（临床最常见的是多系统萎缩、进行性核上性麻痹等）鉴别中组间可存在差异，但个体间区分则存在很大重叠、难以区别。该国际共识强调的DAT作为判定帕金森病中的神经退行维度完全一致，具有重要的应用意义。

由上可见，SAA用以检测脑脊液中病理性α-syn，为突触核蛋白病提供了重要的疾病定义和新分期的依据^{[3, 5]}。SAA可以在帕金森病（Parkinson’s disease，PD）运动症状出现前准确识别PD高危人群，这对神经保护试验参与者的招募至关重要。过去这些试验大多不成功的原因之一是PD目前基于临床特征的诊断，而此时患者多巴胺能神经元通常已严重受损，并且已过了神经保护阶段。

在运动障碍高危人群中进行预防试验的最大挑战是，与腰椎穿刺CSF采样相比，需要一种侵入性较小的外周生物学标志物来鉴定体内聚集的α-syn。之前在血液中使用SAA尝试遇到了方法学上的障碍，但新研究为识别皮肤活检中的病理提供了有前景的数据（通过SAA或免疫组化）^{[3, 5]}。SAA目前仍是二元和不可量化的检测工具，限制了其作为进展生物标志物的潜力。研究人员还确定了PD和外周血中高危个体的其他蛋白质生物标志物^[6]。过去一年的进展还包括从血液中的神经元细胞外囊泡中提取疾病相关蛋白质，为中枢神经系统提供实时的分子层面证据：如PD患者的α-syn^[7]或肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）和额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）患者在的TDP-43和tau蛋白亚型的定量^[8]。

Tau-PET同样在tau蛋白病的诊断及鉴别诊断中变得越来越重要。2024年10月，复旦大学附属华山医院王坚教授/左传涛教授团队在国际知名期刊《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》发表重要成果^[9]，通过将 148 名 PSP 患者和 30 名健康志愿者分为开发组和测试组开发出新型的视觉读取算法。该算法专门针对[¹⁸F]Florzorotau PET 成像在PSP患者中的诊断，并表现出了显著的一致性和高度的内部可重复性。这项研究为PSP这种复杂的神经退行性疾病的精准医学进展提供了有价值的见解，将是早期检测和随访PSP 的有力工具，同时对简化临床试验的选择具有潜在的重要意义。

由于共病理导致疾病异质性，神经科医生有时需要跳出思维定势：纵向临床研究表明，至少10%最初诊断为PD的患者存在诊断变更或共病情况，包括α-syn胶质聚集的多系统萎缩（Multiple System Atrophy，MSA）和tau相关疾病，如进行性核上性麻痹（Progressive Supranuclear Palsy, PSP）和皮质基底综合征(corticobasal syndrome, CBS)。

在PPMI（Parkinson’s Progression Marker Initiative cohort）队列中，无论是尸检还是脑脊液中的α-syn SAA，致病性LRRK2和PRKN遗传变异的PD患者均比特发性PD患者有更少的病理α-syn积聚。这一发现表明，4R tau帕金森综合征患者的遗传变异，如MAPT基因中的变异，可能会影响4R tau SAA的结果。这些观察结果得到了全基因组关联研究（GWAS）支持，这些研究发现了与PSP易感性增加相关的几种遗传变异，为探索遗传因素如何影响tau病理提供了参考。最近的一项GWAS研究包括2779名PSP患者（2595例尸检确诊）和5584名欧洲血统的健康对照者，确定了六个易感位点：五个已知位点（MAPT、MOBP、STX6、RUNX2和SLCO1A2）和一个新位点（C4A）^[10]。值得注意的是，APOEε2等位基因是PSP的危险因素，与该等位基因降低阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)风险的发现形成鲜明对比；加深了我们对在不同疾病【PSP（4R tau）与AD（3R 和 4R tau）】中不同种类 tau 作用的认识。

2024年3月，王坚教授团队与中国科学院生物与化学交叉研究中心刘聪教授团队在Cell Discovery发表研究论文^[11]；首次从科研常用的Tau蛋白病小鼠模型（rTg4510）中提取Tau病理淀粉样纤维，并通过冷冻电镜解析其原子结构。通过结构比对，发现模型小鼠中的Tau纤维与Tau蛋白病[如：AD及PSP等]患者脑内的病理性纤维结构存在明显的差异。这项工作强调了对于临床病理高度异质性的神经退行性疾病，在分子原子层面上对病理蛋白聚集进行精准分子分型的重要性；也提示了需要谨慎审视运用Tau及Aβ等纤维聚集体构建的不同疾病小鼠模型进行神经退行性疾病病理机制研究及药物筛选的合理性与可靠性。5月，王坚教授团队/刘聪教授团队继续在《Cell Discovery》发表成果^[12]，鉴于TMEM106B 原纤维广泛分布在神经退行性疾病患者和老年人中，提出两个关键问题：（1） 设计用于靶向其他原纤维的示踪剂是否也可以识别TMEM106B原纤维？（2） 能否开发一种 TMEM106B 特异性示踪剂来揭示其在人脑中的外观和分布？研究结果表明，Tau PET 示踪剂 PBB3 与 TMEM106B 原纤维结合，表明如何在PBB3骨架基础上优化示踪剂结构、更特异结合脑TMEM106B纤维并可视化，未来有望对神经退行性疾病病理机制、分子显像等研究有重要意义。

最近在PSP患者的外周神经系统中发现了4R tau病理。因此，科学家们开发了一种使用宫颈活检组织的4R tau SAA^[13]，并证明了在检测PSP患者4R tau接种的灵敏度为87.5%，特异性为95%。另一项使用TauK18和TauK19作为4R tau和3R tau种子SAA法底物的研究发现，合并PSP样症状或CBS样症状的个体，相较于表现为突触核蛋白病相关的帕金森症的患者，有更高的4R和3R tau种子活性。4R tau试验的灵敏度为71%，特异性为93%，在区分突触核蛋白病患者和健康对照组方面优于3R tau SAA^[14]。而鉴别PSP患者和健康对照组或PD患者时，4R tau SAA的曲线下面积（AUC）为0.825。鉴别PSP和MSA的AUC为0.778。

2024年5月，王坚教授团队与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心姚海珊教授团队合作，在Cell子刊“Cell reports Medicine”中发表成果^[15]，该研究利用活动依赖性工具确定了苍白球外侧段（Globus Pallidus External segment, GPe）中特定的神经集群与左旋多巴诱导的异动 （Levodopa-induced Dyskinesia, LID）的因果关系, 为未来精准用药和 LID 的神经调控提供了理论基础。

上述外周生物标志物的进展以及对共病理和遗传学的更好理解将推动治疗和神经预防领域，而这两个领域之前的临床试验并不成功。2024年的一项成功的临床试验解决了聚集α-syn与胰岛素抵抗之间的关联。糖尿病患者若同时罹患PD，往往认知能力下降和运动症状进展更快。这项为期14个月的2期、双盲、随机、安慰剂对照临床试验发现，胰高血糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist-1, GLP-1RA)利西那肽（lixisenatide）可以改善运动症状^[16]。