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复旦大学附属华山医院神经内科血管组 周蓉 苏娅
脑海绵状血管畸形（Cerebral Cavernous Malformation, CCM）是一种中枢神经系统血管异常疾病，其特征为脑内形成薄壁、扩张的血管簇，容易引发脑内出血、癫痫发作和局灶性神经功能障碍等症状。尽管CCM的发病率较低，但其潜在的严重并发症（如反复出血和进行性神经功能缺损）对患者的生活质量造成了重大影响。目前，针对CCM的治疗手段有限，主要以手术切除和症状管理为主，缺乏有效的药物治疗方案。
REC-994是一种通过Recursion OS平台筛选出的新型口服药物，旨在挽救CCM2功能缺失表型，其主要作用机制是恢复氧化应激平衡和内皮细胞功能。在健康状态下，CCM1/CCM2通过抑制内皮细胞激活、平滑肌增殖、白细胞黏附和血小板聚集来维持血管稳态。然而，CCM1或CCM2功能缺失会导致内皮细胞激活，细胞间连接完整性下降，血管舒张功能受损以及海绵状血管瘤的形成。临床前模型显示，REC-994在减少CCM病变体积和数量，以及改善内皮细胞通透性方面显示出显著的疗效。
在2025 ISC上，来自美国宾夕法尼亚大学医学院的Jan-Karl Burkhardt汇报了SYCAMORE研究结果。SYCAMORE是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，旨在评估REC-994在治疗症状性CCM患者中的安全性和有效性。研究目标包括：
主要终点
安全性和耐受性评估
次要终点
改良Rankin评分（mRS）、患者报告的结果、疾病相关症状、MR或CT相关出血事件，药代动力学
探索性终点
病灶体积变化，病灶周围含铁血黄素沉积（信号环）改变，生物标志物
纳入标准
通过MRI确认CCM诊断和病灶
家族性或散发性CCM
临床症状与CCM直接相关
mRS评分≥1
研究结果
本研究共纳入症状性CCM患者62例，包括REC-994（200mg）组21例，REC-994（400mg）组21例和安慰剂组20例，患者基线信息如图所示。
研究结果显示，REC-994表现出良好的安全性和耐受性，没有发生治疗相关的3级及以上不良事件，且不良事件发生率在各组之间相似。
在基线、6个月和12个月时通过MRI对脑部病变情况进行评估，探索性分析结果显示，12月时400 mg REC-994、200mg REC-994和安慰剂组分别有50%、24%、28%的患者总病变体积减少；对于脑干CCM，12月时三组分别有50%、13%、27%的患者总病变体积减少。同时，REC-994改善CCM患者临床功能。
二次分析和探索性分析显示，与200mgREC-994治疗组和安慰剂组相比，在400mgREC-994治疗组观察到含铁血黄素环的减小和癫痫发作频率的降低；而新的症状性出血事件发生率在各组之间相似。
总的来说，SYCAMORE研究结果提示REC-994治疗安全且耐受性良好。在疗效方面，400mg REC-994具有减少CCM患者（包括脑干CCM）总病变体积、改善临床功能的潜在获益。未来临床试验应进一步探索REC-994在缓解CCM相关症状方面的疗效。
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[3] Gibson CC, Zhu W, Davis CT, et al. Strategy for identifying repurposed drugs for the treatment of cerebral cavernous malformation. Circulation. 2015;131(3):289-299. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.010403
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