陈明教授

目前，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐，对于局限期SCLC患者采用直接同期放化疗或诱导化疗1程后即开始同期放化疗。但一般而言，SCLC患者就诊时肿瘤常巨大，直接同期放化疗往往照射范围较大，如果合并阻塞性肺不张或肺炎，肿瘤与之也较难区分，会对准确勾画靶区产生不利影响。SCLC患者通常对化疗敏感，1程诱导化疗后肿瘤即可能明显退缩。

诱导化疗目前在中国仍被广泛应用，日常临床工作中常遇到多程化疗后的患者，诱导化疗后局限期SCLC放疗靶区的勾画面临两个问题，即：原发病灶按化疗前范围照射还是仅照射化疗后残留肿瘤？纵隔淋巴结引流区是否需要预防照射？

到目前为止，仅有一项专门针对局限期SCLC放疗靶区的前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究结果发表，4程化疗后将适合入组的、取得部分缓解稳定疗效的患者，随机分组为按化疗前或化疗后靶体积照射，结果显示两组局部复发率差异无统计学意义；按化疗前肿瘤范围照射所产生的威胁生命及致死性毒性反应，较按化疗后范围照射者多。

该前瞻性研究第1次证实，只照射化疗后肿瘤范围不会显著增加复发，且对总体生存无明显影响，还减轻了放疗毒副作用。

本课题组开展的前瞻性随机对照研究，采用三维适形放疗联合EP方案（依托泊苷+顺铂）同期化疗，治疗经过两程诱导化疗的局限期SCLC患者。

患者随机分组为照射化疗后残留肿瘤的研究组或化疗前肿瘤原发灶范围的对照组，且两组均采用累及野照射，不做纵隔、锁骨上淋巴结预防照射。中期分析结果支持只照射化疗后残留肿瘤。该研究在扩大样本量、延长随访时间后仍得出了相同结果。

夏（Xia）等对两项前瞻性Ⅱ期研究中的局限期SCLC患者共108例进行了回顾性分析，放疗采用CT 模拟定位，不做纵隔淋巴结预防性放疗，联合同步化疗。经中位时间21 个月的随访，其中28例患者发生局部/区域复发，野外复发10 例（9.3%）。目前世界范围内其他比较放疗靶区范围的研究结果均得出类似结论，即照射野外的复发几率在5%~7%左右。

脑转移是局限期SCLC治疗失败的主要原因之一。艾瑞吉达（Arriga⁃da）等曾指出，经治疗后达到完全缓解（CR）的患者，2 年内脑转移率为67%，存活2年以上患者的脑转移率可达50%~80%。研究表明，治疗后达到CR的局限期SCLC患者，行PCI可明显降低脑转移发生率，提高3年总生存率5.4%。

一项大型随机试验（PCI99-01 研究）显示，与应用25 Gy相比，患者接受高于36 Gy 导致更高的死亡率和神经认知功能障碍。

因此，目前PCI推荐剂量为全脑25 Gy/10 F，1 次/天。年龄增长和PCI 高剂量是慢性神经毒性重要的预测因素。RTOG 0202 试验中，60岁以上患者在12个月后更易出现慢性神经毒性。

目前，给予放化疗后达到部分缓解或CR的局限期SCLC患者行PCI治疗已达成广泛共识，但PS评分差或已有神经认知功能障碍者不建议行PCI。此外，研究认为海马区为大部分神经元干细胞聚集区，该部位的放射损伤是导致PCI后神经认知功能减退的主要原因之一，因其转移率较低，目前有一系列研究在患者行PCI时进行海马区保护，或可降低患者认知功能减退发生率。

早在1999 年，前南斯拉夫的前瞻性随机分组研究，已经发现胸部放疗在广泛期SCLC 中的价值，研究显示，化疗后远处转移灶完全缓解的患者加用胸部照射后中位生存期明显延长，由不加胸部照射的11个月提高到17个月，5年生存率由3.7%提高到9.1%（P=0.041）。

中国医学科学院肿瘤医院的回顾性研究也得出了类似的结果。他们研究分析了2003~2006年收治的119例广泛期SCLC，其中60例化疗后加用了胸部放疗，另外59例单纯化疗，胸部放疗剂量40~60 Gy，分割剂量1.8~2.0 Gy，结果发现，加用放疗组和单纯化疗组的中位生存期分别为17个月和9.3个月，2 年生存率分别为35%和17%，5年生存率分别为7.1% 和5.1% （P=0.014）；多因素分析显示胸部放疗是生存相关的独立预后因素之一。

来自欧洲的多中心随机分组研究，再次评估了广泛期SCLC 化疗后胸部照射的价值。此次欧洲多中心研究与前南斯拉夫研究不同的是，所有化疗有效的广泛期SCLC都可以入组，并没有要求远处转移灶必须达到CR。研究显示，化疗后加用胸部照射患者2 年生存率由不加照射的3% 提高到13%（P=0.004），2年无进展生存率由7%提高到24%（P=0.001）。此项研究的发表，确立了胸部照射在广泛期SCLC中地位，化疗后有效患者的胸部放疗已经成为广泛期SCLC的标准治疗方案。

虽然胸部放疗在广泛期SCLC 中的价值得到了认可，但也出现了新问题，即胸部照射的时机及胸部照射的剂量分割。究竟何时给予胸部照射能够最大化地提高患者的生存率，降低患者的治疗毒副作用？最佳照射剂量及分割模式是什么？这些问题都还有待新研究去回答和优化。

广泛期SCLC的脑预防照射（PCI）近年来得到了较多关注。2007年《新英格兰医学杂志》发表了来自欧洲的多中心研究，研究中所有化疗有效的广泛期SCLC患者随机分为接受和不接受PCI，两组各有143例患者入组，两组1年脑转移发生率分别为14.6%和40.4%（P＜0.001）；中位无进展生存期为14.7周和12.0周（P=0.02）；中位生存期为6.7个月和5.4个月；1年生存率由13.3%提高到27.1%（P=0.003）。此项研究结果的发表，使脑预防照射成为化疗有效的广泛期SCLC的标准治疗。

但随后来自日本的另一项研究却再次引起了对广泛期SCLC PCI治疗的争议。

该研究将化疗有效的广泛期SCLC患者随机分为接受和不接受PCI，共有224例患者入组。研究结果发现，虽然PCI使脑转移率显著降低，1年脑转移发生率两组为32.9% 和59.0% （P＜0.0001），但是接受PCI患者的中位生存期反而缩短，两组分别为11.6个月和13.7个月（P=0.094）

进一步分析发现，两项研究的差异有以下几点。①日本研究化疗方案为标准含铂两药方案，而欧洲多中心研究中化疗方案并没有限制；②日本研究化疗后脑预防照射前所有患者进行了磁共振成像（MRI）检查，确认没有脑转移后再随机分组是否接受PCI，而欧洲研究中没有限制MRI检查；③日本研究中脑预防照射的剂量为标准的25 Gy/10 F，欧洲研究中的脑预防照射剂量也没有统一，由20 Gy/5 F~30Gy/12 F不一；④日本研究中所有治疗后随访过程中都要接受MRI检查，欧洲研究中对此也没有限定。所有这些不同可能导致了不同结果，有可能欧洲研究中随机分组时已经有部分亚临床脑转移存在，这使脑预防照射的价值得到了错误的高估。

日本的研究发表后，美国国立综合癌症网络（NCCN） 指南广泛期SCLC 患者的PCI 推荐级别由Ⅰ级降为Ⅱ级。但该研究中频繁的脑MRI检查在临床实际中难以被严格执行，且广泛期患者极易发生脑转移，一旦转移发生，患者仍将接受全脑放疗，且生活质量将会受到严重影响。

国际肺癌研究联盟官方杂志发表的一项问卷调查结果显示，在美国，广泛期患者应行PCI的观点仍被放疗医生们普遍认可。

我国301医院的研究者最近报道的一项回顾性分析显示，确诊时经MRI或CT排除脑转移，且对化疗有效的广泛期患者，接受PCI组较观察组有生存获益，中位生存时间为16.5 个月对比12.6个月（HR=0.63， P=0.033），降低了脑转移风险（HR=0.48，P=0.001）。但由于回顾性研究本身无法克服的不足，该研究结论须谨慎看待。

全身性治疗仍然是SCLC 治疗的基础，靶向治疗在SCLC 中的研究绝大部分无显著突破，包括抗血管生成药物在SCLC中的研究也已逐渐降温。

而目前肺癌驱动基因的研究以及方兴未艾的免疫疗法，可能为困境中的SCLC 治疗打开“ 希望之窗”。