抗菌药物科学管理（Antimicrobial Stewardship, AMS）越来越受医疗管理部门和临床医生所重视。为进一步规范抗菌药物合理使用，提高临床医生细菌真菌诊治能力，提高复杂感染性疾病救治成功率，降低患者耐药细菌感染率。2018年10月25日，借中日友好医院院感周活动“多重耐药细菌感染与合理使用抗菌药物”专题演讲的机会，中日友好医院呼吸与危重症医学科二部王一民医生通过多个临床抗菌药物管理案例，给广大临床医生与医院管理者进行细致生动的讲解。

• 中日友好医院呼吸与危重症医学科二部王一民医生通过多个临床抗菌药物管理案例，给广大临床医生与医院管理者进行细致生动的讲解。

细菌耐药已经成为全球焦点

抗菌药物不合理使用造成的选择压力与医院感染控制工作不到位是导致耐药菌株出现并广泛传播的主要原因。目前，在全球范围内，“ESKAPE”耐药已经成为导致患者感染甚至死亡的重要原因，并且这种现象日益严重（ESKAPE指：屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌）。然而，近30年新型抗菌药物的研发速度逐渐减缓，缺少有效的抑制耐药细菌的抗生素可能是未来面临的局面。 

应建立科学的抗菌药物管理体系，而不是仅仅唯数字论管理

近10年来，我国制定了系列制度去规范医院及医生处方抗菌药物的行为。2012年，国家制定《全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案》，对抗菌药物使用率和使用强度等客观指标做出明确约束。2016年，国家卫生计生委等14部门联合制定了《遏制细菌耐药国家行动计划（2016-2020年）》。2018年，国家卫生健康委员会办公厅印发了《关于持续做好抗菌药物临床应用管理有关工作的通知》。近日，国家卫生健康委员会发布了《关于印发碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识等3个技术文件的通知》，这些制度的建立目的就是为了更科学的管理抗菌药物使用，应对当前严峻的碳青霉烯类抗生素滥用导致细菌耐药问题。

那么落实情况如何呢？我国医疗机构门诊及住院患者抗菌药物使用率呈下降趋势，住院患者抗菌药物使用率从67.3%降至39.1%，手术患者抗菌药物使用率从97.2%降至59.5%，其中Ⅰ类切口抗菌药物使用率从95.4%降至45%，门诊处方抗菌药物使用率从19.4%降至9.4%。然而，可怕的是重要耐药细菌检出率上升，如碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）、碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）检出率逐年升高，尤其是CRE检出率升高已经到了十分严峻的局面，仅2015年数据已显示北京市CRE检出率超过15%，近两年进一步增长。耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）等检出率相对稳定。抗菌药物应用降低，但是耐药细菌反而多了，我们究竟如何解决？医院抗菌药物管理者下一步的目标应该进行改变，应该建立完善的科学的抗菌药物管理体系，提高合理用药率，减少院内感染治愈率，减少因不合理用药导致的不良事件发生率，减少治疗失败，能够真正管理患者安全，而不是只是进行数字化管理，唯指标论。在抗菌药物使用方面，中日医院抗菌药物管理小组始终坚持追求3R（合适的时机、合适的抗生素处方、合适的患者）、2D（剂量、疗程）、2M（达到疗效最大化、抗菌药物不良作用最小化）原则。

目前抗菌药物科学管理与实际临床诊疗中存在的一些矛盾需要引起临床从业者重视。

矛盾1：重经验治疗，轻病原诊断

• 案例1：

病例简介：一名70多岁老年女性，2017年11月入院调血糖治疗。入院10余天后，出现发热、咽痛、咳嗽、活动后气短。检查血常规：白细胞（WBC）计数正常，中性粒细胞比例稍高，但淋巴细胞计数减少，降钙素原正常，C反应蛋白（CRP）正常，胸片纹理增重，应用三代头孢菌素无效。请会诊。

会诊意见：病例特点为老年女性、在北方冬季、出现发热、流感样症状（咽痛、咳嗽）时，初步的实验室检查不支持细菌感染，且胸片未见浸润性阴影。综合发病季节、临床表现、实验室检查考虑为流感病毒感染，不考虑院内细菌感染，建议奥司他韦抗病毒，同时停用三代头孢菌素治疗。患者很快恢复。

临床启示：在临床中，部分医生容易过度倚重经验性治疗，而轻病原诊断，并且存在一定的误区，例如，仍然认为发热＝感染；白细胞升高＝感染；发热、肺部明影＝肺部感染；重症感染=严重耐药细菌感染；发热→使用抗生素→继续发热→升级广谱高效抗生素→继续发热→考虑真菌感染→继续发热→考虑其他特殊病原体感染。面对现状，临床医生必须要做出改变：必须建立整体的临床微生物思维诊治；必须打破感染性疾病用药为先的思维定式，始终强调病原诊断优于抗菌药物治疗。

• 案例2

病例简介：患者，26岁，男性，运动教练，既往体健，因“左下肢制动12天，发热10天”入院。患者发病前12天看篮球联赛，为索要明星签名，翻越护栏后出现左下肢活动受限，髋部疼痛，局部皮肤无破损，外科就诊考虑关节挫伤。后迅速出现高热，伴有畏寒寒战，曾一过性咳嗽咳痰，咽痛，后消失。查血常规：白细胞 14.8×10⁹/L，中性粒细胞百分比（NE%）82.7%，血红蛋白（Hb）131g/L，血小板（PLT）266×10⁹/L。感染标志物：降钙素原（PCT）0.58 ng/ml，红细胞沉降率（ESR）27mm/h，C反应蛋白（CRP）154 mg/L。

病例分析：抗菌药物使用前的血培养显示金黄色葡萄球菌。明确了该患者感染病原体，为明确感染部位。分别对呼吸系统、心脏瓣膜、髋部及左下肢病变位置进行细致检查，超声发现患者左腹股沟偏内侧肌层内可见9.7 mm×13.5 mm低回声，形态不规则，边界欠清，回声不均匀。盆腔增强MR：左侧肌肉间隙甚至骨髓内异常信号，考虑感染可能性大。准确的定位感染灶为骨盆肌群，进行脓液穿刺培养与血培养同源，均为金黄色葡萄球菌，经过引流及有效的抗生素治疗患者痊愈。

临床启示：确诊感染部位是明确病原体后关键的一步，对该例患者而言，明确肌肉间隙脓肿后，给予敏感抗菌药物及充分引流，患者才恢复。如果单纯只针对血流感染结果进行药物治疗，患者不能恢复，这个简单病例所遵循的就是“整体的临床微生物逻辑”，就是抽丝剥茧，寻根溯源对待感染病灶。

• 案例3

病例简介（国外文献报道）： 63岁男性患者，2006年10月，因视力模糊眼科就医。患者疲乏，低热（37.9℃），近期体重下降明显。血培养：牛链球菌（感染性心内膜炎典型致病菌）。经食管超声心动图确诊心脏瓣膜小赘生物。治疗：庆大霉素和青霉素G，治疗效果良好。而牛链球菌感染来源是什么？

病例分析：牛链球菌菌血症可能提示早期恶性肠道疾病。患者有消瘦、纳差，外国同行果断进行了结肠镜、磁共振成像（MRI）检查，确诊患者罹患结肠癌。据文献报道， 60%～75%牛链球菌感染性心内膜炎患者同时患有未发现的恶性胃肠道疾病。

临床启示：如果仅考虑牛链球菌、感染性心内膜炎，可能贻误病情。因此，再次强调建立整体的临床微生物思维诊治疾病是至关重要的。 

矛盾2：病原学规范送检无法落地

2012年原国家卫生计生委规定使用抗生素前要达到微生物标本送检率，然而，经过多年的发展，微生物检查仍不能做到规范，大量不合格痰及拭子标本组成了“看上去很多”的微生物标本。众多标本中，优质的无菌体液及组织标本太少。“不合格标本就会得到垃圾的报告结果”，甚至会严重影响临床救治，因此如何能够规范病原学送检是我们下一步要考虑的问题。

• 案例4

病例简介：一例患者以皮疹、发热、关节肿痛，诊断成人still病。糖皮质激素治疗过程中出现发热、咳嗽、咳痰就诊。胸部CT提示双肺渗出性病变伴多发结节影。使用大量抗细菌、抗真菌药物疗效欠佳。转诊到中日医院，进行组织穿刺和培养，迅速确诊诺卡菌感染。因此可见，没有哪种抗生素更高级，而在病原学诊断支持下的恰当的抗生素使用才是需要追求的。

临床启示：微生物标本规范送检过程要落地，临床首先应该打破既往传统观念，组织标本送检病理的同时，怀疑感染的患者更应该送检组织标本微生物检查，哪怕是最普通的显微镜涂片染色。目前组织标本可进行的微生物检查包括：普通细菌涂片和培养；普通真菌涂片和培养；抗酸涂片及液体培养；甚至组织直接测序分子鉴定。 

矛盾3：抗感染MDT仍有待加强

中日医院处方点评已经落地，但MDT数量较少。很多科室不了解医院抗菌药物管理小组、临床微生物验室、临床抗感染药师、有需求有市场但无人组织。我们期待未来能够常态化做这件事。

案例5

病例简介：患者，老年女性，因“眼痛伴发热”首诊某眼科医院，诊断为眼炎，给予对症治疗后，但患者病情加重，眼睛出现化脓情况。转诊至中日医院急诊，检查血常规白细胞及降钙素原异常升高。入院后眼科应用局部及全身性抗生素治疗，如双眼玻璃体腔注射万古霉素1mg／0.1 ml，全身应用头孢唑肟钠2.0 g qd抗感染治疗，紧急抽血前房水，眼分泌物等标本送检微生物培养，并请多学科会诊，更改为亚胺培南西司他丁钠静脉抗感染治疗。

经过会诊后发现 1、该患者眼部脓肿引流仅仅送检培养，无普通涂片检查；2、该患者全身抗生素使用未按照规范PK/PD原则使用；3、该患者眼内炎未重视全身性播散感染的可能，建议进行相应检查除外腹腔播散性感染。果不其然，CT检查明确患者的确患有肝脓肿，穿刺引流和送检培养和涂片均提示为肺炎克雷伯菌，而且是：高毒力不耐药的肺炎克雷伯菌；最好的处置办法：“引流霉素”＋敏感抗菌药物。调整治疗方案后。患者治疗好转，但遗憾眼球因为严重感染只能进行摘除。

临床启示：感染性疾病需要全身评估，全面思考，制定抗菌药物策略的时候必须从“人-菌-药”核心三角去合理用药。 

矛盾4：药物选择容易，疗效转归不佳

临床上，抗菌药物选择太过草率。例如，发现泌尿外科大量使用克林霉素；肛肠科大量使用依替米星；过度联合使用抗生素；针对敏感金葡菌就是选择万古霉素；正常肾功能，头孢西丁 3g q12h，部分科室护理从来不执行q8h医嘱。以上情况都是现实中存在的不合理用药表现，事实上，临床医生应该从人体、病原体、药物这个“抗感染金三角”角度去考虑问题，比如，选择什么类型抗菌药物时，必须兼顾PK/PD原则。

关于药敏报告，应该理性看待——“敏感≠临床有效”的问题。其实从实验室检查、临床-实验室沟通、临床诊疗方面看待这个问题，比如需要考虑天然耐药的菌或明确无效的菌是否已剔除；菌株是否单一纯菌落（不纯通常假耐药）；药敏方法是否选择有误（KB法&MIC稀释法）；药敏试验是否严格按规范标准化操作。在临床与微生物沟通方面，是否充分沟通混合感染等可能在临床方面要思考：临床疗效评估是否过早；药物选择没有恰当考虑抗菌药物PK／PD原则；剂量疗程尚未达到；存在未去除的持续释放的感染灶；严重的器官并发症未有效治疗。

尤其需要强调除抗菌药物使用外，必须重视宿主问题。例如，我们可以通过纠正患者免疫缺陷状态（粒细胞缺乏或减少，激素及免疫抑制剂使用），处理基础疾病（全身性如糖尿病，结构性疾病如支气管扩张、肺结核空洞，低蛋白血症），处理原发感染灶（非抗菌药物，如脓肿的切口引流、胸腔积液的穿刺引流等，留置导管、植入物的去除，气道廓清）等方法治疗患者

案例6

病例简介： 55岁男性患者，因“发热1周”于6月27日入院。患者体温最高 39.4℃，畏寒寒战，恶心，呕吐胃内容物。查血常规：WBC 22.47×10⁹／L，NE% 87%。查胸腹部CT提示肝脏密度不均匀，肝脓肿。降钙素原10.7 ng／ml。基础疾病：糖尿病、血糖控制欠佳。查体：神志清楚，呼吸频率24次／分，BP 110／70 mmHg，HR 108次／分，双肺清，腹软，右上腹压痛，双下肢无水肿。急诊治疗：抗感染（亚胺培南西司他丁）、大量补液、纠正电解质紊乱。

病例分析：该患者感染灶明确就是肝脓肿，因此引流大于ー切，制定引流为主抗生素为辅的策略，确保引流的情况选择简单的头孢哌酮舒巴坦治疗，不需要应用碳青霉烯。此外。感染源——肝脓肿？＋糖尿病——肺炎克雷伯菌最常见——抽取血培养、脓液培养送检确定病原学。药物选择——患者无休克、暂无危及生命表现、感染灶明确、穿刺引流在先，暂不需要超广谱的抗菌药物，做好支持，适当补液，避免出现医源性肺水肿经过治疗患者好转。

临床启示：这是一个实战以 “人菌药”三角为核心的抗感染案例。感染病灶就是肝脏，对于肝脓肿，引流永远大于一切，如果能够充分引流，而且病人病情稳定，不需要过度使用碳青霉烯。临床治疗或者选择抗生素应该多思考，对特殊级抗生素，尤其是碳青霉烯及替加环素要“手下留情”。 

抗菌药物管理将持续改进，抗生素使用率、使用强度等指标只是科学管理过程中的过渡手段，随着临床医生对抗菌药物的认识更加深刻，对于微生物送检更加熟悉，对于临床多学科抗感染协作工作的顺利开展，相信抗菌药物一定继续保护着我们的患者，一定能继续挽救感染的患者。

今天抗菌药物继续滥用，明天将无药可用。 

（《中国医学论坛报》记者邢英整理，王一民医生审校。敬请关注中日医院院感周学术活动更多精彩报道。）